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手性分子的精準(zhǔn)構(gòu)筑是現(xiàn)代合成化學(xué)的核心課題之一，尤其在藥物研發(fā)中至關(guān)重要。新藥開發(fā)研究表明，類似結(jié)構(gòu)的手性雜環(huán)化合物中環(huán)元數(shù)或立體構(gòu)型的微妙變化經(jīng)常導(dǎo)致種子化合物藥理活性、毒性及代謝特性等生物化學(xué)性質(zhì)表現(xiàn)出顯著差異。因此，對(duì)結(jié)構(gòu)類似、包含不同尺寸環(huán)系及環(huán)上立體中心構(gòu)型不同的分子家族進(jìn)行的遍歷研究在藥物化學(xué)中十分必要。然而，盡管這些分子表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)形式上的相似性，構(gòu)建這樣一族環(huán)系尺寸不同、立體化學(xué)多樣的分子從合成方法學(xué)的角度來說通常十分困難，每種不同大小的環(huán)和非對(duì)映立體化學(xué)構(gòu)型均需要針對(duì)性設(shè)計(jì)不同的合成路線并逐一進(jìn)行條件優(yōu)化，步驟繁瑣、效率低下，且成本高昂。因此，發(fā)展一種普適性策略，使單一手性催化劑能夠“智能適應(yīng)”不同環(huán)尺寸，自動(dòng)輸出可反轉(zhuǎn)調(diào)變的立體構(gòu)型，將極大地方便藥物先導(dǎo)化合物庫的快速構(gòu)建和優(yōu)化。

圖1.自適應(yīng)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分（Adaptive DKR）的核心概念與機(jī)制

黃漢民教授團(tuán)隊(duì)長期深耕于氮雜三元環(huán)鈀絡(luò)合物（Huang Complex）化學(xué)，團(tuán)隊(duì)先后以其作為Leading complex發(fā)展了新型的C-N鍵復(fù)分解基元新反應(yīng)(J. Am. Chem. Soc.2020,142, 18341)，并建立了有機(jī)胺動(dòng)態(tài)排序的新范式(Nature Chem.2024,16, 1972)。受其獨(dú)特的動(dòng)態(tài)平衡性質(zhì)啟發(fā)，團(tuán)隊(duì)巧妙利用胺烷基三元環(huán)鈀絡(luò)合物的動(dòng)態(tài)互變特性，富有創(chuàng)見性地提出“自適應(yīng)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分”（Adaptive DKR）手性建立新概念（圖1）。在經(jīng)典DKR中，產(chǎn)物構(gòu)型在催化劑結(jié)合底物時(shí)即被“鎖定”；而在自適應(yīng)DKR模型中手性誘導(dǎo)步驟與催化劑-底物結(jié)合步驟“解耦”并融合于后續(xù)的轉(zhuǎn)化過程中；這使得生成的環(huán)鈀中間體的構(gòu)型可調(diào)，并能根據(jù)成環(huán)過渡態(tài)的能量差異（主要由目標(biāo)環(huán)尺寸決定）進(jìn)行動(dòng)態(tài)互變，最終實(shí)現(xiàn)環(huán)尺寸變化時(shí)立體構(gòu)型的“自適應(yīng)反轉(zhuǎn)”。

圖2.自適應(yīng)DKR策略的初步實(shí)驗(yàn)證據(jù)

基于這一創(chuàng)新機(jī)制，團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一套高效的鈀催化不對(duì)稱環(huán)化反應(yīng)（圖2）。使用完全相同的手性雙膦配體螯合的鈀催化劑，當(dāng)改變胺基二烯鏈長度（即改變目標(biāo)產(chǎn)物的環(huán)尺寸）時(shí)，產(chǎn)物分子中氮原子鄰位手性中心構(gòu)型發(fā)生了反轉(zhuǎn)，合成六元環(huán)和七元環(huán)的氮雜并環(huán)產(chǎn)物時(shí)，主要立體異構(gòu)體氮原子鄰位手性中心呈S構(gòu)型；而合成五元環(huán)產(chǎn)物時(shí)，該位置則“自適應(yīng)”地反轉(zhuǎn)為R構(gòu)型。該反應(yīng)底物普適性優(yōu)異，能夠兼容多種水楊醛、鄰氨基芳香醛、胺烷基醛及胺基二烯底物，以良好的收率、非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性構(gòu)建含有多個(gè)連續(xù)手性中心的結(jié)構(gòu)多樣（[6,6,6], [6,6,7], [6,6,5]等稠合模式）的氮雜多環(huán)化合物。

圖3.自適應(yīng)DKR策略助力Martinellic acid高效全合成

該策略能夠應(yīng)用于復(fù)雜天然產(chǎn)物 (?)-Martinellic acid 的高效全合成（圖3）。Martinellic acid分離自亞馬遜雨林植物，具有獨(dú)特的三環(huán)稠合骨架和三個(gè)連續(xù)手性中心，其立體選擇性全合成極具挑戰(zhàn)性。已知文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)中其合成路線為12-25步，總產(chǎn)率僅3.3%。黃漢民教授團(tuán)隊(duì)巧妙地利用自適應(yīng)DKR策略作為關(guān)鍵的手性骨架構(gòu)建步驟，從商業(yè)可得原料出發(fā)，僅用9步即可完成(?)-Martinellic acid的全合成，總產(chǎn)率達(dá)11%，充分彰顯了自適應(yīng)DKR策略在復(fù)雜分子合成中的強(qiáng)大威力。

《自然·化學(xué)》的審稿人對(duì)該工作給予了高度評(píng)價(jià)，稱“作者將前期對(duì)Huang Complex的深入研究和理解應(yīng)用于建立自適應(yīng)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分這一富有新意的創(chuàng)見性概念框架，為開發(fā)新穎且有力的有機(jī)合成方法學(xué)提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)”。Adaptive DKR概念的成功應(yīng)用使得利用單一手性催化劑實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物立體化學(xué)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物環(huán)尺寸的“動(dòng)態(tài)適應(yīng)”成為可能，突破了長期以來環(huán)尺寸變化導(dǎo)致立體構(gòu)型不可預(yù)測和難以控制的合成瓶頸。它不僅為高效構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣、立體化學(xué)豐富的氮雜多環(huán)化合物庫提供了變革性工具，極大地簡化了如Martinellic acid等復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成路線，更重要的是其核心思想——利用催化中間體的動(dòng)態(tài)可逆平衡和環(huán)尺寸依賴的過渡態(tài)能量差異來實(shí)現(xiàn)立體選擇性的自適應(yīng)調(diào)控——為未來設(shè)計(jì)更加智能、靈活的不對(duì)稱催化策略提供了全新的范式，有望在藥物先導(dǎo)化合物庫的快速構(gòu)建和優(yōu)化中發(fā)揮巨大作用。

該工作的第一作者是中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)特任副研究員于幫魁，黃漢民教授為唯一通訊作者。該項(xiàng)研究工作得到了國家杰出青年基金（21925111）、重大研究計(jì)劃手性集成項(xiàng)目（92356302）和中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)（XDB0450301）等項(xiàng)目的支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01850-8