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著名的生物堿嗎啡（Morphine，MOP）是鴉片類毒品的重要組成部分，在鴉片中的含量為4%-21%，平均10%左右。1806年德國化學家澤爾蒂納首次將其從鴉片中分離出來，由于嗎啡具有引起睡眠的傾向，澤爾蒂納便使用希臘夢神Morpheus的名字將其命名為嗎啡。嗎啡被世界衛(wèi)生組織列為基本藥物，其衍生物鹽酸嗎啡是臨床上常用的麻醉劑，有極強的鎮(zhèn)痛作用，多用于創(chuàng)傷、手術、燒傷等引起的劇痛，也用于心肌梗死引起的心絞痛，還可作為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和止瀉劑；嗎啡的二乙酸酯就是著名的海洛因。

但嗎啡最大缺點是易成癮，這使得長期吸食者無論從身體上還是心理上都會對嗎啡產生嚴重的依賴性，造成嚴重的毒物癖，從而對自身和社會均造成極大的危害。下面我們僅從化學合成的角度欣賞這篇文章的化學之妙。

      Prof. Martin D. Smith

鎮(zhèn)痛藥嗎啡（圖片來源 網絡）

由于嗎啡獨具有獨特新穎的化學結構和顯著的藥用價值，自從1925年Robinson假設其結構以來，嗎啡吸引了眾多有機合成化學家的關注，時至今日，已有超過30個課題組報道了關于嗎啡或其類似物的全合成或者半合成，其中包括我國學者云南大學張洪彬教授和蘭州大學樊春安教授等。

圖 1 嗎啡的結構及本文的逆合成分析

嗎啡的化學結構如圖1所示，總共包含ABCDE五環(huán)結構，在CD環(huán)上具有連續(xù)的五個手性中心，環(huán)系的構建及連續(xù)手性中心的構筑正是嗎啡合成的難點所在。本文作者根據對分子結構的合理解析，提出了如圖所示的逆合成分析，從D環(huán)上的碳氮鍵C9-N處切斷，希望通過氮的1,6-加成來構建D環(huán)，逆推至化合物2, 2中的BC環(huán)通過烯炔烯底物的串聯烯烴關環(huán)復分解反應合成，這樣逆推至化合物3, 3可由化合物4簡單修飾得到，4可由前體化合物5發(fā)生光誘導的環(huán)化反應構建，5可由化合物6，7，8發(fā)生偶聯反應得到，這樣就逆推至了三個簡單化合物。

具體合成路線如下：從已知的酚類化合物6出發(fā)，和過量的二溴代丁烯醛酸7反應，經Michael/逆Michael反應后硼氫化鈉還原醛基并原位內酯化得到化合物9,經過條件篩選，9在Pd(dppf)Cl2 ·CH2Cl2，碳酸銫以及 DMF/THF混合溶劑的條件下發(fā)生具有挑戰(zhàn)性的sp3–sp2碳的Suzuki交叉偶聯反應得到化合物5。5在長時間光照條件下發(fā)生環(huán)化反應，雖然產率較低，但主要得到5,5-順式并環(huán)產物，KOH條件下解開內酯環(huán)，并用釕酸鈉將其中羥基氧化為醛基并原位生成了半縮醛10，無需分離，直接加入Ohira-Bestmann試劑將醛基轉化為三鍵，并將酸轉化為Weinreb酰胺得到化合物11，用乙烯基格氏試劑處理，得到乙烯基酮化合物3，為關環(huán)反應做好了準備?；衔?在催化量的Hoveyda–Grubbs二代催化劑條件下發(fā)生串聯的關環(huán)得到中間體2，加入三氟乙酸原位脫去氮上Boc保護基并發(fā)生1,6-加成得到13和14的混合物，其中化合物13可以在酸進而堿處理的條件下得到化合物14，最后Luche還原并用BBr3脫去苯環(huán)上的甲氧基保護基，總共9步就高效簡潔完成了嗎啡的全合成。氫譜和碳譜都和已知文獻報道一致。

圖 2 嗎啡的全合成路線

總結

Martin D. Smith課題組利用光誘導的環(huán)化反應和烯炔烯的串聯烯烴關環(huán)復分解反應等為關鍵步驟，簡潔高效地以9步，6.6%的總收率完成了嗎啡的全合成。該合成路線簡潔高效，對嗎啡的大量合成具有重要意義。

Martin D. Smith課題組主頁：http://msmith.chem.ox.ac.uk