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前列腺素是一類存在于哺乳動(dòng)物組織中，具有廣泛生物學(xué)功能的天然產(chǎn)物。Δ¹²-前列腺素J家族天然產(chǎn)物（1-4, Scheme 1）具有獨(dú)特的交叉共軛二烯酮片段和顯著的抗癌活性。其中，Δ¹²-PGJ₃（3）可以選擇性地誘導(dǎo)白血病干細(xì)胞凋亡，是治療白血病的有效候選藥物。自2003年開始，關(guān)于Δ¹²-PGJ₂（1）和15d-PGJ₂（2）的全合成不斷被報(bào)道；Nicolaou課題組不僅報(bào)道了Δ¹²-PGJ₃（3）的全合成，還合成了一系列Δ¹²-PGJ₃類似物，針對(duì)其抗癌活性進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系研究。

在天然產(chǎn)物合成中，烯烴交叉復(fù)分解是構(gòu)建C=C鍵的重要方法。傳統(tǒng)的復(fù)分解催化劑立體選擇性不佳，此前極少用于Δ¹²-PGJ家族天然產(chǎn)物的全合成中。因此，開發(fā)具有立體選擇性和烯烴-化學(xué)選擇性的復(fù)分解催化劑顯得尤為關(guān)鍵。近日，加州理工學(xué)院Robert H. Grubbs和Brian M. Stoltz教授與南方科技大學(xué)徐晨等人通過利用簡明的立體控制的烯烴復(fù)分解策略完成了富含烯烴的Δ¹²-前列腺素J類天然產(chǎn)物1-4的全合成，該成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b12816）。

Δ¹²-PGJ₃（3）的逆合成分析（Scheme 1）：

作者通過立體控制的復(fù)分解反應(yīng)將Δ¹²-PGJ₃（3）簡化為中間體22，其可以由市售的烯丙基格氏試劑、ω-鏈醛21和手性環(huán)戊烯酮(R)-6通過三組分偶聯(lián)策略構(gòu)建，而(R)-6中的O-Boc可以作為導(dǎo)向基團(tuán)誘導(dǎo)產(chǎn)生C8手性中心。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最近，Grubbs課題組開發(fā)了一系列環(huán)金屬化釕催化劑（如Ru-1，Ru-2，Figure 1），并通過順式金屬環(huán)丁烷中間體實(shí)現(xiàn)了順式選擇性復(fù)分解反應(yīng)（Figure 1, Path A）；Hoveyda課題組開發(fā)了基于兒茶二硫酸鹽的催化劑Ru-3及其二硫醇鹽變體，在開環(huán)復(fù)分解聚合、開環(huán)交叉復(fù)分解和與順式烯烴的交叉復(fù)分解中顯示出了很高的順式選擇性；Materia Inc.和Grubbs課題組開發(fā)了Ru-3，sIPr類似物Ru-4等具有立體控制的催化劑，其能夠進(jìn)行立體控制的原因在于側(cè)鏈金屬環(huán)丁烷中間體的形成，其中α-取代基被迫向下以減小與NHC的大體積N-芳基的空間相互作用。因此，當(dāng)用順式烯烴為原料，β-取代基指向下以產(chǎn)生順式烯烴產(chǎn)物（Figure 1, Path B）；當(dāng)反式烯烴為原料，β-取代基必須指向兩個(gè)N-芳基之間位阻小的區(qū)域，產(chǎn)生反式烯烴（Figure 1, Path C）。然而，由于亞甲基中間體不穩(wěn)定、易導(dǎo)致催化劑分解，使得立體控制復(fù)分解催化劑不可能在兩個(gè)末端烯烴之間進(jìn)行交叉復(fù)分解。最近，有文獻(xiàn)報(bào)道了采用亞甲基封閉策略作為該問題的補(bǔ)救措施，使得兩種端烯能夠進(jìn)行交叉復(fù)分解。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

對(duì)于Δ¹²-PGJ₂（1）的合成：作者以糠醇為原料，通過包括Reiser課題組開發(fā)的動(dòng)力學(xué)拆分方法（Scheme 2A）等三步反應(yīng)制備手性環(huán)戊烯酮(R)-6；ω-鏈醛10由己醛（7）通過不對(duì)稱Keck烯丙基化、TBS保護(hù)和臭氧分解（Scheme 2B）等步驟合成。然后，ω-鏈醛10和(R)-6與烯丙基格氏試劑通過非對(duì)映選擇性共軛加成，脫除Boc保護(hù)基后形成所需的環(huán)戊烯酮，最后用MsCl/DMAP進(jìn)行消除生成12E-產(chǎn)物11（兩步45％，Scheme 2D）。

接下來，作者利用Ru-4（1 mol%）作為催化劑和11作為底物評(píng)價(jià)了立體控制的復(fù)分解反應(yīng)，通過動(dòng)態(tài)真空從反應(yīng)混合物中除去副產(chǎn)物順式-3-己烯，可以實(shí)現(xiàn)98％的轉(zhuǎn)化率。接下來，將另一含催化劑Ru-4（5 mol%）的11加入到反應(yīng)混合物中，可以提高順式選擇性（Z>99％），并以95％的產(chǎn)率分離得到醇14。因此，確立了利用“一鍋法”立體控制性同源二聚化/交叉復(fù)分解策略構(gòu)建C5Z-烯烴。最后，14經(jīng)Ley氧化和脫保護(hù)得到Δ¹²-PGJ₂（1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者利用相同的三組分偶聯(lián)合成得到16，其中醛15的烯醛官能團(tuán)在醛醇反應(yīng)中具有良好的耐受性。然后，將16進(jìn)行“一鍋法”立體控制的同二聚化/交叉復(fù)分解反應(yīng)以極好的收率（93％，Scheme 2D）和順式選擇性（Z>99％）得到醇17。此外，利用催化劑Ru-4進(jìn)行的立體控制的復(fù)分解反應(yīng)保留了C8位的立體化學(xué)。最后，17經(jīng)Ley氧化得到15-脫氧-Δ^12,14-PGJ₂（2）。

Δ¹²-PGJ₃（3）的合成：首先，作者利用(R)-epichlorohydrin按文獻(xiàn)方法制備手性醇18（Scheme 2C），再經(jīng)TBS保護(hù)和脫除1,3-二硫醇以及立體控制的烯烴復(fù)分解得到ω-鏈醛21（Z>99％），然后與(R)-6經(jīng)三組分偶聯(lián)得到22（Scheme 2D）。隨后，作者用環(huán)金屬化催化劑Ru-2規(guī)避可能出現(xiàn)的交叉烯烴復(fù)分解反應(yīng)；由于三取代的金屬環(huán)丁烷中間體對(duì)該環(huán)金屬化催化劑非常不利，因此很容易避免該途徑（Scheme 2E）。利用22中烯丙基與5-己烯-1-醇（25）進(jìn)行化學(xué)選擇性交叉復(fù)分解反應(yīng)以良好的收率（52％）得到產(chǎn)物23及痕量副產(chǎn)物26（少于2％，Scheme 2F），未觀察到RCM產(chǎn)物24。然后，23經(jīng)Ley氧化、脫TBS保護(hù)基得到Δ¹²-PGJ₃（3）。

最后，在15d-PGJ₃（4）的合成中，可以預(yù)期烯丙基和28中C17-Z-烯烴之間的復(fù)分解反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)的立體控制復(fù)分解反應(yīng)條件（Ru-4）下，反應(yīng)以36％收率得到預(yù)期產(chǎn)物29以及副產(chǎn)物30和31（Scheme 2F）。Δ¹²-PGJ₃（3）中OTBS的空間位阻有利于獲得良好的化學(xué)選擇性，而28不含這種空間位阻。然而，可能是由于RCM產(chǎn)物的環(huán)應(yīng)變效應(yīng)，未觀察到28發(fā)生閉環(huán)復(fù)分解。雖然29和30難以分離，但經(jīng)后續(xù)PCC氧化和Pinnick氧化后，可以分離得到15-脫氧-Δ^12,14-PGJ₃（4）。

小結(jié)：Robert H. Grubbs教授和Brian M. Stoltz教授與南方科技大學(xué)徐晨等人報(bào)道了通過立體控制和立體選擇性烯烴復(fù)分解反應(yīng)利用較短的步驟（7~8步）完成了Δ¹²-PGJ家族四種天然產(chǎn)物的全合成，為該類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究奠定了基礎(chǔ)。此外，作者還評(píng)價(jià)了立體控制復(fù)分解的反應(yīng)性、化學(xué)選擇性和官能團(tuán)相容性，對(duì)烯烴復(fù)分解反應(yīng)在全合成中的廣泛應(yīng)用起到了關(guān)鍵作用。

撰稿人：爽爽的朝陽