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二萜及二萜類生物堿具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和豐富的生物活性，其家族成員眾多，代表性成員包括Atropurpuran（1, Fig. 1）、Spiramilactone B（atisane型）、Atisine、Isoatisine和Azitine（atisine型）、Septedine（hetidine型）、Gymnandine、Lepenine、Paniculamine（denudatine型）、Nominine、Cossonidine和Spirasine IV和XI（hetisine型）等，它們具有共同的核心碳骨架（Fig. 1）。Atropurpuran是由四川大學(xué)王鋒鵬課題組于2009年從烏頭屬中分離得到的arcutane型二萜，其具有高張力的四環(huán)[5.3.3.0^4,9.0^4,12]十三烷，其中包含兩個(gè)連續(xù)的雙環(huán)[2.2.2]辛烷結(jié)構(gòu)單元，為其合成帶來了巨大的挑戰(zhàn)。雖然Kobayashi、Hsung、張丹、秦勇、宋顥以及Singh等人對Atropurpuran進(jìn)行了許多開創(chuàng)性的研究工作，但迄今為止只有四川大學(xué)秦勇課題組通過串聯(lián)氧化去芳構(gòu)化/ IMDA環(huán)加成和SmI₂介導(dǎo)的酮基-烯烴環(huán)化策略首次完成了其全合成（https://www.nature.com/articles/ncomms12183）。近日，南方科技大學(xué)徐晶課題組通過13步路線完成了Atropurpuran（1）的全合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在盡量避免使用保護(hù)基的原則下，作者對Atropurpuran（1）進(jìn)行了逆合成分析（Fig. 2）：1可以由與其含有相同五環(huán)骨架的二醇2通過后期引入活性官能團(tuán)得到，而2中高度擁擠的四環(huán)[5.3.3.0^4,9.0^4,12]十三烷環(huán)骨架可以由酚衍生物3通過區(qū)域選擇性雙重氧化去芳構(gòu)化(RDOD)和分子內(nèi)Diels-Alder環(huán)加成(IMDA)的串聯(lián)反應(yīng)合成?；衔?/span>3則可以從市售的5-甲氧基四氫萘酮（4）通過烯炔關(guān)環(huán)復(fù)分解（RCEM）反應(yīng)快速構(gòu)建出螺[5.5]十一烷片段后，再進(jìn)行1,3-二酮的不對稱還原得到。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

具體的合成路線如（Scheme 1）所示：首先，作者以市售的5-甲氧基四氫萘酮（4）為起始原料，利用LHMDS和4-戊烯酰氯進(jìn)行選擇性α-?；?，在-78 ℃下經(jīng)TBAF和Waser試劑（TMS-EBX）處理得到α-炔基-1,3-二酮5，然后進(jìn)行分子內(nèi)烯炔關(guān)環(huán)復(fù)分解（RCEM）反應(yīng)快速構(gòu)建出螺[5.5]十一烷部分，不經(jīng)分離，將反應(yīng)混合物冷卻至-78 ℃后加入BBr₃脫除O-甲基得到相應(yīng)的酚化合物3。為了進(jìn)一步提高合成效率，將預(yù)混合的AlCl₃/LiAlH₄溶液加入到反應(yīng)混合物中以實(shí)現(xiàn)1,3-二酮的不對稱雙重還原，完成“一鍋法”RCEM /去甲基化/雙還原反應(yīng)。二醇3的立體構(gòu)型通過其類似物的單晶X-射線衍射確證。受到Sarpong、Kobayashi和秦勇等人研究工作的啟發(fā)，作者接下來嘗試通過“一鍋法”RDOD/IMDA反應(yīng)以快速構(gòu)建關(guān)鍵的四環(huán)[5.3.3.0^4,9.0^4,12]十三烷骨架。在室溫下，將3進(jìn)行RDOD反應(yīng)在苯酚鄰位引入兩個(gè)甲氧基形成相應(yīng)的去芳構(gòu)化產(chǎn)物。有趣的是，當(dāng)該反應(yīng)保持在0 ℃時(shí)，該雙重氧化去芳構(gòu)化反應(yīng)具有對位選擇性。該去芳構(gòu)化反應(yīng)不經(jīng)分離純化直接進(jìn)行IMDA反應(yīng)，即向上述反應(yīng)混合物中加入均三甲苯和丁基化羥基甲苯并加熱至160℃反應(yīng)，最終，通過“一鍋法”RDOD/IMDA串聯(lián)反應(yīng)以55%的產(chǎn)率得到含有關(guān)鍵的四環(huán)[5.3.3.0^4,9.0^4,12]十三烷骨架的五環(huán)2。接下來，作者嘗試在C1/C10三取代烯烴存在下，選擇性還原C13/C14三取代烯烴。最后，在C20位羥基的輔助下，借助Crabtree催化劑實(shí)現(xiàn)選擇性還原氫化，然后直接進(jìn)行一鍋Ley氧化得到所需的二酮6（63%）。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在構(gòu)建出五環(huán)中間體6后，作者嘗試構(gòu)建C4季碳中心，然后用烯烴替代C16偕二甲氧基。經(jīng)過大量試驗(yàn)，包括二酮6中C4羰基的延碳反應(yīng)和基于該化合物的各種后期修飾均未成功。例如，二酮6經(jīng)Wittig反應(yīng)、Van Leusen反應(yīng)或Corey-Chaykovsky反應(yīng)僅產(chǎn)生降解或其它開環(huán)副產(chǎn)物（Scheme 2）。由于兩個(gè)酮基的其中一個(gè)被親核試劑進(jìn)攻時(shí)，1,3-二酮部分可能發(fā)生開環(huán)如逆Dieckmann縮合和逆Aldol反應(yīng)，所以今后如果實(shí)現(xiàn)二酮的選擇性開環(huán)當(dāng)可構(gòu)建出許多其它相關(guān)天然產(chǎn)物（Fig. 1）。接下來，作者還將6轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯7嘗試了偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 2），但7和（三丁基甲錫烷基）甲醇之間未發(fā)生直接Stille偶聯(lián)。隨后，作者將7進(jìn)行還原偶聯(lián)得到α,β-不飽和醛12，但該醛未能實(shí)現(xiàn)1,4-還原。最后，作者將12進(jìn)行“一鍋法”SmI₂介導(dǎo)的選擇性還原醛基并同時(shí)脫除兩個(gè)甲氧基，再經(jīng)選擇性氫化還原、亞甲基化和Dess-Martin氧化得到烯酮13（四步30％）。然而，由于化合物13中存在高度敏感的烯酮結(jié)構(gòu)，所有醛的α-甲基化嘗試均無法得到秦勇教授所報(bào)道的關(guān)鍵中間體11。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

通過調(diào)整思路，作者先利用烯醇三氟甲磺酸酯7進(jìn)行還原性羰基化偶聯(lián)，然后把分子內(nèi)的羰基全部還原得到相應(yīng)的三醇的非對映異構(gòu)體混合物（Scheme 1），由于這些非對映異構(gòu)體中的仲羥基后續(xù)會經(jīng)Swern氧化成羰基得到烯丙醇8，因此，其立體構(gòu)型沒有進(jìn)行確認(rèn)。雖然12中α,β-不飽和醛經(jīng)1,2-還原也預(yù)期得到化合物8，但該還原總是優(yōu)先還原位阻小的C15酮羰基，然后再還原受阻大的醛羰基。烯丙醇8經(jīng)“一鍋法”區(qū)域選擇性氫化/Dess-Martin氧化得到醛9，然后經(jīng)α-甲基化引入季碳中心以中等產(chǎn)率和非對映選擇性（42%, 3:1）得到10。作者嘗試對該甲基化進(jìn)行條件優(yōu)化，但總是產(chǎn)生較低的非對映選擇性或較差的區(qū)域選擇性（主產(chǎn)物為C4,C14-雙甲基化產(chǎn)物）。接下來，作者將10進(jìn)行SmI₂介導(dǎo)的脫甲氧基化，然后用N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺和乙酸酐進(jìn)行C15羰基的α-亞甲基化得到烯酮11，其¹H和¹³C NMR數(shù)據(jù)與秦勇報(bào)道的完全一致。最后參照秦勇教授團(tuán)隊(duì)首次合成的條件，用三甲氧基硼氫化鈉對烯酮11進(jìn)行不對稱還原得到Atropurpuran（1），其核磁數(shù)據(jù)（¹H NMR和¹³C NMR）和HR-MS與報(bào)道的天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)以及秦勇教授團(tuán)隊(duì)合成的Atropurpuran數(shù)據(jù)完全一致。

小結(jié)：徐晶課題組利用13步反應(yīng)通過極少的保護(hù)基操作完成了復(fù)雜二萜類化合物Atropurpuran的高效簡潔全合成。其合成的關(guān)鍵在于：1）采用多次“一鍋法”經(jīng)濟(jì)性策略；2）分別通過RCEM反應(yīng)和RDOD/IMDA串聯(lián)反應(yīng)快速構(gòu)建出螺[5.5]十一烷部分和四環(huán)[5.3.3.0^4,9.0^4,12]-十三烷骨架；3）多次化學(xué)、區(qū)域和非對映選擇性反應(yīng)的應(yīng)用，后期不使用保護(hù)基引入活性官能團(tuán)等，這對烏頭屬二萜及二萜類生物堿的多樣性全合成具有重要意義。

撰稿人：爽爽的朝陽