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手性醛催化劑作為一種強有力的有機催化劑廣泛應(yīng)用在胺化學當中。因此，高效合成多樣性的手性醛催化劑一直是化學家關(guān)注的焦點。隨著時間的推移，科學家們合成出了多種類型的手性醛催化劑。從早期的Kuzuhara和Breslow教授等人合成的平面手性的仿生吡哆醛環(huán)芳烴催化劑，再到后來趙寶國教授發(fā)展的脯氨醇衍生的點手性吡哆醛和軸手性吡哆醛催化劑（Scheme 1a）。近期，郭祺祥教授等人發(fā)展了一種新型軸手性醛催化劑的方法，主要從手性BINOL骨架出發(fā)，歷經(jīng)8-9步左右的轉(zhuǎn)化得到，該類催化劑可用于甘氨酸酯的不對稱催化活化反應(yīng)當中（Scheme 1b）。盡管一些手性醛催化劑的合成已被報道出來，但高效合成雙芳基軸手性醛催化劑仍是一大挑戰(zhàn)。

近日，浙江大學史炳鋒課題組報道了Pd-催化旋轉(zhuǎn)禁阻選擇性C-H萘基化合成手性醛催化劑的新策略（Scheme 1c）。該方法連續(xù)進行三步C-H鍵官能團化反應(yīng)，簡單高效構(gòu)建了軸手性醛催化劑，且產(chǎn)物體現(xiàn)出了優(yōu)秀的催化性能。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

如Scheme 2a所示，對雙芳基軸手性醛催化劑6進行逆合成分析，化合物6可由5經(jīng)過親電溴化得到，5又可以經(jīng)過3的C-H鍵氧化得到，而3可以從外消的醛1經(jīng)過不對稱C-H鍵萘基化得到，共需要三步。但這一方法在優(yōu)化第一步C-H鍵萘基化過程出現(xiàn)問題，當選用萘基碘作為芳基化試劑時，嘗試大量條件都不能得到化合物3（Scheme 2b）。最后，使用7-氧雜苯并降冰片二烯作為萘基化試劑反應(yīng)順利發(fā)生，作者提出了可能反應(yīng)機理：首先底物芳基醛1與手性氨基酸縮合得到亞胺中間體A1和B1；然后對B1進行C-H鍵活化得到中間體C1，隨后發(fā)生2a的遷移插入得到中間體D1，b-氧消除得到中間體E1，質(zhì)子化釋放出催化劑得到F1，最后脫氫芳構(gòu)化得到目標化合物3（Scheme 2b）。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了驗證以上設(shè)想，作者以rac-1a和7-氧雜苯并降冰片二烯為模板底物、Pd(OAc)₂為預(yù)催化劑，L-叔亮氨酸為手性配體，在60 ^oC條件下進行條件篩選。首先對常規(guī)的溶劑進行篩選（DCE, THF, Dioxane, Toluene, HFIP, TFE等）,發(fā)現(xiàn)單一溶劑能以高達99% ee得到目標化合物，但產(chǎn)率僅為13%（Table S1，entry 5）。隨后當使用TFE/HOAc混合溶劑時，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率提高到32%（Table S1，entry 8）。該現(xiàn)象說明有機酸的加入對反應(yīng)的活性起到了促進的作用，因此緊接著對一系列的有機酸進行考察。最后發(fā)現(xiàn)，當添加金剛烷乙酸和ⁿPrCO₂Na時能以71%的產(chǎn)率和>99%的ee值得到3a（Table S1，entry 13）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最佳條件下，作者考察了C-H鍵萘基化反應(yīng)的底物范圍（Table 1）。結(jié)果表明，底物rac-1的聯(lián)芳基片段對吸電子和供電子基團均有良好的兼容性（-OMe, -CF₃, -Me,-F, -Cl, and -SPh）（3b-3s）。值得注意的是，當Ar₂基團為苯基對位含有取代基時，還可以通過去對稱化的過程實現(xiàn)軸手性雙芳基化合物的合成（3t-3v）。作者還對底物2的普適性進行考察，使用該方法同樣能得到目標化合物3w-3z。其中非芳構(gòu)化產(chǎn)物3y和3z的產(chǎn)生進一步證實了反應(yīng)過程可能經(jīng)歷理想模型中F1中間體。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最優(yōu)條件下，以70%的產(chǎn)率和>99%的ee值完成了3a的克級規(guī)模制備，進一步氧化以對映選擇性保持的結(jié)果得到軸手性芳基酸4a（Scheme 3）。隨后，使用氨基醇和二肽類化合物對4a進行修飾，縮合得到一系列的軸手性酰胺類配體4b-4d（Scheme 3）。這種新型手性骨架有望作為肽基催化劑進行催化應(yīng)用。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者嘗試了連續(xù)的三步C-H鍵官能團化反應(yīng)，合成軸手性醛催化劑6（Scheme 4）。反應(yīng)從雙芳基醛底物rac-1出發(fā)，經(jīng)由C-H鍵萘基化、C-H鍵羥基化以及親電溴化完成了軸手性醛6a-6c的合成（up to 91%產(chǎn)率，99% ee）。其中，第二步的C-H鍵氧化過程非常關(guān)鍵，反復(fù)文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn)，當對Sorensen教授所報道的條件進行調(diào)整后可以有效避免醛基的轉(zhuǎn)化，能夠順利得到預(yù)期的氧化產(chǎn)物5a-5c，并能完成克級規(guī)模合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者將上述合成的軸手性醛催化劑6a運用到查爾酮與甘氨酸衍生的酰胺與二肽類底物7的不對稱反應(yīng)當中（Scheme 5）。郭祺祥教授所報道過的反應(yīng)中，這一胺類底物7的反應(yīng)活性較低，得到的產(chǎn)物的對映選擇性不理想。對比發(fā)現(xiàn)，當使用6a為催化劑時，能夠順利發(fā)生反應(yīng)得到手性吡咯啉衍生物8，且產(chǎn)物8a、8c以及8e都能得到比文獻報道更優(yōu)的產(chǎn)率和對映選擇性，說明作者所合成的這一類新型的手性醛催化劑具有一定的優(yōu)勢。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：浙江大學史炳鋒教授課題組報道了Pd-催化旋轉(zhuǎn)禁阻選擇的C-H萘基化合成手性醛催化劑的新策略（Scheme 1c）。該策略簡單高效，僅需連續(xù)三步C-H鍵官能團化反應(yīng)即可構(gòu)建一系列軸手性醛催化劑。進一步的研究表明，該類催化劑在較低活性胺底物中體現(xiàn)出了更優(yōu)的催化性能。

史炳鋒教授課題組：https://person.zju.edu.cn/bfshi/617422.html

撰稿人：莫非