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叔膦催化已越來(lái)越受到化學(xué)家們的關(guān)注，特別是缺電子聯(lián)烯1在叔膦催化下通過(guò)兩性離子中間體A可發(fā)生豐富的環(huán)化反應(yīng) (圖1)。陸熙炎院士的[3+2]，Kwon教授的[4+2]以及童曉峰教授的[4+1]環(huán)化反應(yīng)均代表了其重要進(jìn)展。為了擴(kuò)大叔膦催化的底物適用范圍，西安交通大學(xué)徐四龍和李洋課題組推測(cè)貧電子的亞甲基環(huán)丙烷(ACPs) 2在叔膦催化下會(huì)生成烯丙基鏻鹽中間體B，其具有未開(kāi)發(fā)的反應(yīng)活性和新的反應(yīng)潛力。

圖1. 膦和缺電子聯(lián)烯或ACPs的加成（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于中間體B的反應(yīng)活性，作者在此報(bào)道了三種底物控制的膦催化缺電子ACPs的開(kāi)環(huán)重排反應(yīng)（見(jiàn)下文），分別以良好的產(chǎn)率和化學(xué)選擇性地得到了三取代呋喃、四取代呋喃和三取代二烯酮化合物，文章發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201903320），西安交通大學(xué)理學(xué)院博士生賀馨是文章第一作者，徐四龍副教授和李洋副教授作為共同通訊作者。

最初，受麻生明院士報(bào)道的鈀催化缺電子亞甲基環(huán)丙基酮重排反應(yīng)啟發(fā)，作者研究了底物2-1a的開(kāi)環(huán)重排反應(yīng) (圖2)。令人高興的是，在DMSO中120 °C時(shí)，PPh₃(20 mol%)催化條件下，2-1a發(fā)生開(kāi)環(huán)重排，以78%的產(chǎn)率得到三取代呋喃3a，進(jìn)一步對(duì)一系列烷基和芳基膦考察確定 P(4-MeOC₆H₄)₃的催化活性最好，以81%的收率得到3a。同時(shí)發(fā)現(xiàn)DABCO也能促進(jìn)2-1a的開(kāi)環(huán)，但生成了二氫呋喃化合物3a’，產(chǎn)率為54%。降低催化劑量至10 mol%或降低溫度至100 °C均對(duì)反應(yīng)不利。因此最終確定反應(yīng)條件為：在120 ℃ DMSO中，20 mol%的P(4-MeOC₆H₄)₃催化反應(yīng)進(jìn)行。

 圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最佳反應(yīng)條件下，作者考察了缺電子ACPs在叔膦催化下重排合成三取代呋喃的底物范圍(圖3)。不同的吸電子基如酯、酮和砜，反應(yīng)均能良好耐受，分別以72-81%的收率得到重排產(chǎn)物3a-c。脂肪酮和芳香酮(R³為烷基，芳基)在反應(yīng)中都是耐受的，芳香酮的產(chǎn)率略低。此外，烯烴的取代基為烷基(R¹為烷基)時(shí)反應(yīng)結(jié)果良好，如芐基或長(zhǎng)鏈烷烴取代，分別以83%和81%的收率生成三取代呋喃3j和3k。

圖3. 合成2,3,4-三取代呋喃（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

有趣的是，當(dāng)R²從吸電子基變?yōu)榉蓟鶗r(shí)，反應(yīng)會(huì)選擇性地重排生成1，2，4-三取代二烯酮4(圖4)。作者對(duì)反應(yīng)條件的考察確定該轉(zhuǎn)化以PBu₃(20 mol%) 在DCE中催化回流為最佳條件。在此條件下，考察了反應(yīng)的底物范圍：底物中R¹或R³可以是烷基或芳基，以良好收率79-90%得到產(chǎn)物4a-c，且具有優(yōu)秀的立體選擇性。R²為不同取代芳基時(shí)，以稍低的E/Z值得到雙烯酮類化合物4d-i，收率良好至優(yōu)秀。

 圖4. 合成1,2,4-三取代的二烯酮（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

當(dāng)烯烴上的烷基取代基變?yōu)榉蓟?，阻止二烯烴生成時(shí)，重排反應(yīng)會(huì)以高化學(xué)選擇性得到四取代呋喃5 (圖5)。值得注意的是，這一反應(yīng)與麻生明院士等人報(bào)道的Pd(PPh₃)₄催化反應(yīng)形成較鮮明的對(duì)比。最優(yōu)條件與合成三取代呋喃的條件相同。一系列含不同取代芳基（R¹）的缺電子ACPs均能順利轉(zhuǎn)化，以55-89%的收率得到了全取代的呋喃類化合物。芳香酮也適用于該反應(yīng)，以61%的收率得到5j。此外，一系列不同取代芳基（R²）在反應(yīng)中也是耐受的，產(chǎn)物5k-p的收率良好，且具有優(yōu)秀的化學(xué)選擇性。

圖5. 合成全取代的呋喃（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

以上叔膦催化貧電子ACPs的多樣性重排反應(yīng)證明了膦催化ACPs開(kāi)環(huán)所具有的反應(yīng)活性。這些反應(yīng)為多取代呋喃和二烯酮的合成提供了新的方法。為了說(shuō)明以上重排產(chǎn)物的合成用途，作者取三取代呋喃3c與苯炔發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)，在非常溫和的條件下可得到1，4-環(huán)氧萘6a，產(chǎn)率為64%(圖6)。

圖6. 3c和苯炔的D-A反應(yīng)（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出貧電子ACPs開(kāi)環(huán)重排可能的機(jī)理過(guò)程（圖7）：首先，叔膦通過(guò)親核進(jìn)攻缺電子ACPs2，得到烯丙基鏻鹽中間體B。從中間體B出發(fā)，根據(jù)底物中的取代基不同發(fā)生了三種不同的重排。Path A中，當(dāng)R²是吸電子基時(shí)，烯醇氧負(fù)離子經(jīng)分子內(nèi)S_N2關(guān)環(huán)，離去叔膦，生成二氫呋喃3’，3’進(jìn)一步異構(gòu)化為芳香性呋喃3。Path B中， R²為芳香基增強(qiáng)了中間體B的堿性，從而促進(jìn)了分子內(nèi)1，4-質(zhì)子遷移，得到中間體C。隨后，1，4-消除離去叔膦并生成二烯4’，然后異構(gòu)化成熱力學(xué)更穩(wěn)定的二烯酮4。在Path C中，上述1，4-質(zhì)子轉(zhuǎn)移由于芳基取代(R¹ = 芳基)而受阻，取而代之的是分子內(nèi)S_N2’關(guān)環(huán)，得到二氫呋喃5’，最終異構(gòu)化至全取代呋喃5。

 圖7. 可能的反應(yīng)機(jī)理（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進(jìn)一步闡明該反應(yīng)機(jī)理，作者通過(guò)核磁跟蹤了底物2-3q的重排過(guò)程(圖8)。當(dāng)2-3q (0.03 mmol)和PPh₃(0.03 mmol)在DMSO-d₆(0.6 mL)中120 °C下加熱30 min時(shí)，在12.4和12.6 ppm處出現(xiàn)一對(duì)新的³¹P NMR信號(hào)，比例為3:2。同時(shí)，以13% 的NMR產(chǎn)率檢測(cè)到呋喃產(chǎn)物5q。這一結(jié)果與以上提出的膦參與重排的機(jī)理是一致的，含P的中間體可能對(duì)應(yīng)于中間體B1的E/Z異構(gòu)體。 

圖8. 底物2-3q重排的膦譜監(jiān)測(cè)（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：西安交通大學(xué)徐四龍和李洋課題組報(bào)道了三種不同的缺電子亞甲基環(huán)丙烷(ACPs)在叔膦催化下開(kāi)環(huán)重排反應(yīng)模式，分別以良好的產(chǎn)率合成了三取代呋喃、四取代呋喃和三取代二烯酮化合物。ACPs的這種有機(jī)催化活化與以前的過(guò)渡金屬催化活化形成鮮明對(duì)比，因此豐富了ACPs的合成潛力，同時(shí)也擴(kuò)大了膦催化的底物范圍，為膦催化提供了一種新的底物分子。  

撰稿人：詩(shī)路化語(yǔ)