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硫葉立德的生成手段主要包括兩種：分別是強堿條件下硫鎓離子的去質(zhì)子化及硫醚與金屬卡賓的反應(yīng)（Scheme. 1a）。此外，親核試劑對硫鎓離子的共軛加成也能夠生成硫葉立德，Aggarwal等人以氨基醇為親核試劑，發(fā)展了一種基于硫葉立德中間體合成嗎啉類化合物的方法（Scheme. 1b, Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47, 3784.）。硫苷作為糖化學(xué)中最重要的給體之一，不僅能直接被活化，與受體發(fā)生糖苷化反應(yīng)；還可以通過水解生成半縮醛再被轉(zhuǎn)化為其他糖基給體，具有“進(jìn)可攻，退可守”的特點。此前，活化硫苷通常需要當(dāng)量甚至過量的促進(jìn)劑，且不可避免地使反應(yīng)體系呈強酸性，導(dǎo)致其與對酸敏感的受體兼容性不高。最近，華中科技大學(xué)的萬謙教授課題組受Aggarwal等人工作的啟發(fā)，建立了二價銠與質(zhì)子酸連續(xù)催化的硫苷活化方法，其條件溫和，對酸耐受性差的脫氧糖與酚類受體等對反應(yīng)表現(xiàn)出良好的兼容性(Scheme. 1c)。不僅如此，該反應(yīng)還可用于制備其他糖基給體，展現(xiàn)出靈活的適用性，相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，第一作者是萬謙教授課題組的孟令奎副教授。

圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先選取4種硫苷給體1a-d，兩種受體2a-b，探究其糖苷化反應(yīng)（Table1）。為了抑制可能的副反應(yīng)——Stevens重排，作者在0 oC下，將硫苷1a、催化劑辛酸銠二聚體（Rh2(oct)4）和4-氯苯基重氮乙酸甲酯3a混合反應(yīng)1小時，分別以86%及83%收率分離得到水解產(chǎn)物6a及硫醚9，延長反應(yīng)時間后主要產(chǎn)物為氧苷6b，其可能是兩性離子5的重排產(chǎn)物，這證明反應(yīng)歷程中包含硫葉立德中間體。由于硫葉立德中的硫鎓離子被碳負(fù)離子穩(wěn)定，導(dǎo)致其很難離去生成氧鎓離子，作者嘗試在反應(yīng)體系中“一次性”（Procedure A）加入催化量的質(zhì)子酸TfOH·DTBMP捕捉硫葉立德中的碳負(fù)離子。在二價銠與質(zhì)子酸的連續(xù)催化下，在3當(dāng)量重氮化合物3a存在下，給體1a與受體2a的糖苷化反應(yīng)以89%的收率得到二糖4a，同時分離得到硫醚7、8、9，其被認(rèn)為是重氮試劑與離去的硫醚發(fā)生Stevens重排的產(chǎn)物。作者因此通過降低重氮試劑的量以及“分步”（Procedure B）加入試劑的方法確證了他們的想法。隨后，通過條件優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)：二糖的生成在無質(zhì)子酸存在時受到抑制（entry 3）；稍過量的給體使糖苷化反應(yīng)收率提升至95%（entry 4）；苯硫苷是最優(yōu)的給體，同時異頭位構(gòu)型對反應(yīng)效率無影響（entry5-7）；當(dāng)受體為一級羥基2b時，作者以81%的收率得到羥基插入卡賓的產(chǎn)物10（entry 8），此時，采用“分步”法能以優(yōu)異收率得到目標(biāo)二糖4b（entry 9）。這說明，當(dāng)受體活性較高時，“分步”操作兼容性更好。

圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

作者基于實驗及文獻(xiàn)報道提出了如下反應(yīng)機理（Scheme2）：在第一催化循環(huán)中，二價銠與3a首先反應(yīng)生成銠卡賓物種A，其接受給體中硫原子的進(jìn)攻生成葉立德B并再生催化劑，隨后B進(jìn)入第二催化循環(huán)；在第二循環(huán)中，B中的碳負(fù)離子被質(zhì)子酸捕獲生成硫鎓離子C，其為氧鎓離子的可能前體；氧鎓離子及其相關(guān)中間體隨后接受受體進(jìn)攻生成糖苷化產(chǎn)物，同時釋放并補償?shù)诙呋h(huán)中消耗的質(zhì)子完成催化循環(huán)。這種原料與產(chǎn)物的“消耗”與“補償”使該反應(yīng)在極溫和的條件下進(jìn)行，也為利用該方法合成對酸不穩(wěn)定糖苷化產(chǎn)物提供了可能。

圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

作者接著對反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行了考察，作者首先嘗試了包含多種糖及保護(hù)基的armed和superarmed硫苷給體（Table2），其中，大部分糖苷化通過“一次性”的操作方法能高效形成糖苷鍵，包括亞芐基縮醛、硅基、對甲氧基苯基、碘等在糖化學(xué)中常用的保護(hù)基顯示出完全的兼容性；對酸敏感的底物也可以實現(xiàn)糖苷鍵的構(gòu)建，如6-脫氧糖苷（4g-h, 4l, 4n-o, 4q-r）、2-脫氧糖苷（4i-l）、2,6-二脫氧-L-巖藻糖苷（4l, 4k）都可以完成糖苷鍵的構(gòu)建。該方法還可用于酚苷及酚苷型糖基給體的制備，其中，化合物4q是江西師范大學(xué)孫建松研究員發(fā)展的MPEP糖基給體（J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 12736.），4r是中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所俞飚研究員發(fā)展的EPP糖基給體（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 4806.），其能在NIS及TMSOTf促進(jìn)下被活化，底物4o及4p分別為其潛活化形式，受限于這些給體的高活潑性，此前其合成通常需要多步，而該方法可以一步將硫苷轉(zhuǎn)化為糖基給體。同時，俞飚研究員發(fā)展的可在溫和條件下被一價金催化活化的甘露糖鄰炔基苯甲酸酯給體4s則完全以α-構(gòu)型得到，俞飚研究員（Chem. Eur. J.2015, 21, 8771?8780.Org. Biomol. Chem.2016, 14, 1536.）和中國海洋大學(xué)李明教授（J. Org. Chem.2015, 80, 4164.）分別發(fā)現(xiàn)α-構(gòu)型的鄰炔基苯甲酸酯有利于構(gòu)建糖化學(xué)中最有挑戰(zhàn)性的糖苷鍵之一——β-甘露糖苷鍵，而此前合成甘露糖鄰炔基苯甲酸酯的方法通常生成混合構(gòu)型的產(chǎn)物，因此該方法有望簡化β-甘露糖苷鍵的構(gòu)建前的異構(gòu)體分離程序。同時，該反應(yīng)提供了將硫苷一步轉(zhuǎn)化為其他給體的簡潔方法，為其進(jìn)一步的“正交”乃至“一鍋法”糖苷化奠定了基礎(chǔ)。

圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

作者隨后對disarmed硫苷進(jìn)行了考察（Table3），硫苷1p在建立的條件下很難被活化，將其異頭位取代基更換為乙硫基1q，能以59%的收率得到原酸酯4t’。考慮到disarm底物對酸不敏感，作者使用強酸TfOH并將其增加至20 mol%，此時生成的原酸酯原位重排以高收率得到糖苷化產(chǎn)物4t及硫醚11。應(yīng)用此方法，二級羥基受體可以以較高收率完成糖苷化；而高活性或含敏感官能團(tuán)受體（如：一級羥基、硫醇、糖烯等）需要將給體完全轉(zhuǎn)化為葉立德再加入受體以保證反應(yīng)效率。此外，disarm的鄰炔基苯甲酸酯給體4ze（ABz）戊烯給體4zf，三糖硫苷給體4zh及萬謙教授發(fā)展的OTPB給體（Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 14432.）的潛活化形式4zi均可以以該方法得到，證明了該方法的靈活性。

圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

總結(jié)：華中科技大學(xué)萬謙教授課題組首次發(fā)展了二價銠與質(zhì)子酸連續(xù)催化活化硫苷的方法，為這類傳統(tǒng)糖基給體的活化研究提供了新的方向。該方法的顯著特征，即低催化劑負(fù)載和溫和的反應(yīng)條件使對酸和位阻敏感糖基受體的糖苷化反應(yīng)成為可能。同時，其能將硫苷靈活轉(zhuǎn)化為其他給體的能力使該反應(yīng)極大豐富了糖類化合物合成的武器庫。

撰稿人：H. D.