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自1994年以來，化學(xué)家們從苔類植物中分離和表征了一組具有并環(huán)呋喃酮的非常復(fù)雜的二萜化合物，如pallavicinin (1)、pallavicinin (2)和pallambins A-D(3-6)(圖1A)，它們含有4-6個(gè)擁擠環(huán)和7-10個(gè)連續(xù)手性中心，包括1-2個(gè)全碳季碳中心，其全合成極具挑戰(zhàn)。然而，這類天然物并沒有顯示出顯著的生物活性，可能是因?yàn)樗鼈冏匀粊碓礃O少，從而限制了其生物評價(jià)。因此，對這些二萜類化合物進(jìn)行簡明的化學(xué)合成可以提高這些分子的可用性，以便進(jìn)行全面的生物評估。

圖1. 目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)、生源合成及合成計(jì)劃（圖片來源：Angew.Chem. Int. Ed.）

Asakawa提出了這些天然產(chǎn)物的合理生物合成途徑(圖1A)。labdane型二萜類化合物C7-C8鍵的斷裂提供了共同的前體7。1和2是通過分子內(nèi)Aldol反應(yīng)重建C2-C8鍵而產(chǎn)生的。3和4是通過去甲基化和C4-C8鍵重建形成的。婁紅祥等人進(jìn)一步證明了3和4通過光誘導(dǎo)的雙自由基重排到5和6的相互轉(zhuǎn)化。

1-6全新且極具挑戰(zhàn)性的分子結(jié)構(gòu)吸引了合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注，黃乃正課題組率先從Wieland-Miescher酮合成了(±)-1至(±)-4。Carreira等人在2015年以Diels-Alder反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了 (±)-5和(±)-6的首例全合成。同年，賈彥興課題組從已知的手性環(huán)己烯酮8(圖1B)出發(fā)完成了(-)-1和(+)-2的不對稱合成。2016年，Baran課題組報(bào)道了一種優(yōu)雅的(±)-3和(±)-4的合成，且沒有使用保護(hù)基。

由于作者最近成功地從8合成了(-)-1和(+)-2，并受上述生物合成假說啟發(fā)，作者設(shè)想8可以作為合成1-6的公共中間體?；衔?/span>8很容易轉(zhuǎn)化為12，經(jīng)Pd-催化氧化環(huán)化得到[3.2.1]雙環(huán)酮13，13可轉(zhuǎn)化為3-6(圖1B)。因此，可以實(shí)現(xiàn)1-6的多樣性合成。在此，作者報(bào)道了在不使用保護(hù)基的情況下，第一次不對稱合成pallambins A-D(3-6)。

圖2. pallambins A-D的逆合成分析（圖片來源：Angew.Chem. Int. Ed.）

3-6的逆合成分析如圖2所示。作者設(shè)想5和6可以通過婁紅祥的3和4的光誘導(dǎo)相互轉(zhuǎn)化很容易地得到。反過來，3和4可以從四環(huán)化合物14得到，其中BCD三種不同的環(huán)系逆推至三種不同的環(huán)化方式。因此，D環(huán)由內(nèi)酯15的分子內(nèi)Wittig反應(yīng)而形成。C環(huán)是由酰胺16形成內(nèi)酯形成的，酰胺16可以通過烯丙醇17的Claisen重排而生成，烯丙醇17可以從雙環(huán)化合物13很容易地合成，13可以從8得到。

全合成從已知的手性化合物8開始，8可以按Stoltz的方法以84% ee輕易制備。乙烯基與8共軛加成，然后甲基化，得到酮11，在C5處的非對映體比(dr)為3：1。用Et3N和TBSCl對酮11進(jìn)行處理，得到相應(yīng)的熱力學(xué)TBS烯醇醚，再在優(yōu)化的Pd-催化氧化條件下，得到了期望的雙環(huán)[3.2.1]辛烷體系13，產(chǎn)率64%。用m-CPBA對13的富電子雙鍵進(jìn)行化學(xué)選擇性環(huán)氧化，得到相應(yīng)的環(huán)氧化產(chǎn)物，在1，3-二甲基咪唑啉-2-酮(18)存在下用PTSA處理，得到所需的烯丙醇17。穩(wěn)健得到17以后，接著集中于C環(huán)的構(gòu)建。在甲苯中115 °C下加熱17和N，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛，以單一對映體的形式得到了理想的γ，δ-不飽和酰胺16，產(chǎn)率為88%。在回流乙醇中用H2SO4處理16，得到內(nèi)酯19，收率84%。

為了在C11處安裝羥基，必須保護(hù)19中的酮。然而，對分子模型的進(jìn)一步觀察表明，由于空間擁擠的A/B環(huán)系屏蔽了C3-酮基的α-位，游離C3-酮基可能不會(huì)影響α-羥基化反應(yīng)。因此，作者大膽地選擇直接引入C11羥基，而不保護(hù)C3酮。在對幾種條件進(jìn)行測試后，作者發(fā)現(xiàn)，用3當(dāng)量LiHMDS對19去質(zhì)子化，再加入戴維斯試劑(20)，得到a-羥基內(nèi)酯21，為單一的立體異構(gòu)體。由于19的高張力籠狀結(jié)構(gòu)，羥基化反應(yīng)只發(fā)生在位阻較小的凸面上，與C8甲基成順式。這與天然產(chǎn)物所需的立體化學(xué)是相反的。因此，采用氧化/還原策略對C11羥基的構(gòu)型進(jìn)行了翻轉(zhuǎn)。用DMP氧化21得到相應(yīng)的酮內(nèi)酯，并用LiAlH(Ot-Bu)3進(jìn)行了完全的化學(xué)和立體選擇性還原，得到所需的醇15為單一立體異構(gòu)體，收率為99%。

得到了三環(huán)化合物15，接著引入最后一個(gè)環(huán)系。在間二甲苯中160 ℃下用(三苯基磷酰亞甲基)烯酮和15反應(yīng)，完成了a-羥基的?；磻?yīng)和隨后的分子內(nèi)Wittig反應(yīng)，得到了四環(huán)酮酯22。然后進(jìn)行了四環(huán)酮酯雙鍵的化學(xué)和立體選擇性還原。經(jīng)過廣泛的實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)CuI與Red-Al反應(yīng)原位生成CuH還原22，得到目標(biāo)產(chǎn)物14，產(chǎn)率為94%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)X-射線晶體分析確證。

圖3. pallambins A-D的全合成（圖片來源：Angew.Chem. Int. Ed.）

在這個(gè)階段，作者需要安裝C1，C2雙鍵；然而，這是非常具有挑戰(zhàn)性的。首先研究了酮直接脫氫的一步法，但是，用IBX氧化酮14，以及Pd-催化脫氫等其他方法，都沒有得到24。最后，14與Py·HBr3在HOAc中溴化得到單一立體異構(gòu)體23，產(chǎn)率為80%。用Li2CO3/LiBr、DBU或其它堿對23的脫溴化氫反應(yīng)進(jìn)行了篩選。反應(yīng)在低溫(<80 ℃)下不發(fā)生，在高溫(>80 ℃)下原料分解，未觀察到預(yù)期產(chǎn)物24。這些結(jié)果表明，23和(或)24可能對高溫條件下的堿敏感。因此，需要開發(fā)一種溫和的脫溴化氫方法。

在Pd-催化Heck反應(yīng)溫和的反應(yīng)條件和反應(yīng)機(jī)理的啟發(fā)下，作者認(rèn)為a-溴酮23對Pd(0)物種的氧化加成可以得到相應(yīng)的烷基鈀物種，經(jīng)過β-氫消除能得到所需的烯酮24。經(jīng)過廣泛的試驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)在優(yōu)化的條件下(DMSO中的Pd(OAc)2、PPh3和Et3N)處理23，可獲得所需產(chǎn)物24，收率為41%，Heck型產(chǎn)物25的收率為38%。在24上裝上亞乙基，以30%的產(chǎn)率得到目標(biāo)分子pallambin C(3)，51%的產(chǎn)率得到pallambin D(4)，合成產(chǎn)物3和4的物理數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

圖4. a-溴代酮脫溴化氫（圖片來源：Angew.Chem. Int. Ed.）

最后，根據(jù)婁紅祥課題組的研究，在紫外光下將pallambin C(3)和D(4)轉(zhuǎn)化為pallambin A(5)和B(6)。有趣的是，在較溫和的條件下(紫外燈，8 W)，在25 ℃的CH2Cl2中，3和4的單獨(dú)輻照分別產(chǎn)生5和6，而在5和6之間以及3和4之間沒有雙鍵順式/反式異構(gòu)化。這一結(jié)果清楚地表明，在?13(14)處，雙自由基重排所需的能量比順式/反式異構(gòu)化所需的能量要低。合成產(chǎn)物5和6的物理數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

總結(jié)：北京大學(xué)賈彥興課題組在不使用保護(hù)基的情況下，從已知的環(huán)己烯酮8出發(fā)，用15-16步反應(yīng)完成了pallambins A-D的首次不對稱全合成。這種無保護(hù)基合成的成功主要取決于幾個(gè)高度的化學(xué)和立體選擇性反應(yīng)：Pd-催化氧化環(huán)化構(gòu)建[3.2.1]-雙環(huán)結(jié)構(gòu)，Claisen重排/內(nèi)酯形成序列構(gòu)建C環(huán)，分子內(nèi)Wittig反應(yīng)形成D環(huán)。在此過程中，作者還開發(fā)了一種溫和的a-溴代酮脫溴化氫方法。

撰稿人：詩路化語