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2-噁唑啉不僅廣泛存在于許多天然產(chǎn)物和生物活性分子（如化合物I-V，Figure 1）的雜環(huán)亞結構和藥效團，還是有機合成中的通用官能團如基于噁唑啉的配體Box和PyBox（VI-VII）。此外，噁唑啉還常用作保護基、導向基團和合成輔基。基于其廣泛的應用，開發(fā)有效的噁唑啉合成方法一直是有機合成的重要課題。目前，通過β-羥基或不飽和酰胺的環(huán)化合成噁唑啉是最直接和最常用的方法（Scheme 1a），然而其通常會涉及劇烈條件或腐蝕性試劑（如DAST和氧化劑）的使用，不可避免地導致成本增加或化學廢物產(chǎn)生。因此，開發(fā)溫和的催化方法意義重大。

（圖片來源：Chem. Sci.）

氧雜環(huán)丁烷是藥物化學和有機合成中常見的結構片段，與其三元環(huán)同系物（環(huán)氧乙烷）相比，其合成能力尚未得到充分研究。近日，香港科技大學孫建偉團隊開發(fā)了一種新的溫和催化方法用于從氧雜環(huán)丁烷合成噁唑啉，從而能夠快速獲得多種天然產(chǎn)物。

作者設想含有3-酰胺基的氧雜環(huán)丁烷經(jīng)酸活化后會發(fā)生分子內氧雜環(huán)丁烷開環(huán)并自發(fā)環(huán)化形成噁唑啉環(huán)（Scheme 1b），這樣產(chǎn)生的噁唑啉在4-位帶有羥基可供修飾，該取代基的存在與上述重要的分子和配體完全匹配（如Figure 1和Scheme 2），從而對其可以進行快速合成。 而且，這種方法原則上是可以催化的，對傳統(tǒng)方法是一種補充。

（圖片來源：Chem. Sci.）

首先，作者以1a作為模型底物，考察了用于活化氧雜環(huán)丁烷片段的各種Lewis酸（Table 1）。雖然大多數(shù)均具有催化活性，但Sc(OTf)₃和In(OTf)₃的催化效率更高且后者略好。因此，在10 mol% In(OTf)₃存在下，1a在室溫甲苯中順利反應以75%的收率得到噁唑啉2a。然而，Br?nsted酸如TsOH和HNTf₂表現(xiàn)出極低的催化轉化率。接下來，作者對溶劑的考察發(fā)現(xiàn)：極性和質子溶劑如MeCN和MeOH導致低反應性，而DCM可以提高反應效率（86%產(chǎn)率）。最后，在40 ℃條件下，反應時間縮短至24 h，產(chǎn)率提高至93%。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

在最佳反應條件下，作者考察了該方法的普適性（Table 2）。含有不同電性的3-酰胺基氧雜環(huán)丁烷均可在溫和條件下發(fā)生分子內環(huán)化得到相應的2-噁唑啉；芳香族和脂肪族酰胺均是合適的底物。此外，α,β-不飽和酰胺和氨基甲酸酯也可以參與反應得到2-位分別含有乙烯基和烷氧基的噁唑啉。該環(huán)化基本不受酰胺官能團的空間位阻的影響，從而可以在產(chǎn)物中引入雜環(huán)。鑒于噁唑啉作為配體的多功能性，作者還評估了合成雙齒配體的可能性。例如，游離和受保護的氨基與氧化亞磷酸空間很近，雖然后者需要稍高的溫度，但仍能高效地形成相應的噁唑啉產(chǎn)物；其中，2s的結構通過單晶X-射線衍射確證。值得注意的是，In(OTf)₃未能催化含吡啶的底物1t的反應，可能是由于吡啶片段與In(OTf)₃競爭結合導致催化劑失活。

然而，經(jīng)過（過量）化學當量的酸如HNTf₂和HCl進一步優(yōu)化后，可以得到預期的噁唑啉鹽產(chǎn)物。3,3-二取代的氧雜環(huán)丁烷也可以參與反應得到4,4-二取代的噁唑啉?？傊?，這種溫和的條件可以耐受各種官能團如醚、硝基、腈、芳基鹵、胺、酯、烯烴和炔基。此外，該方法在克級規(guī)模也表現(xiàn)出了高效的反應性。值得注意的是，與抗菌天然產(chǎn)物spoxazomicin C（Figure 1）相比，這些噁唑啉產(chǎn)物還應具有抗菌活性，并可以直接用于“構效關系”研究，進一步突出了的該反應合成效率。

（圖片來源：Chem. Sci.）

接下來，作者評估了該方法在合成雙（噁唑啉）化合物方面的能力（Table 3）。雙（酰胺）底物3經(jīng)雙重環(huán)化可以得到含不同“Linker”的雙（噁唑啉）產(chǎn)物4。其中，4b和4d是以其對映體形式獲得，而4a和4b是作為單一異構體得到。雖然尚未有明確的解釋，但這很可能是由于最初形成的噁唑啉片段的空間取向影響了后續(xù)的環(huán)化。產(chǎn)物4b-d是已知的優(yōu)良二齒配體，證明In(OTf)₃不如HNTf₂有效。值得注意的是，根據(jù)“Linker”的光學純度，這些產(chǎn)物可以對映體的形式生成并直接用作手性配體。

（圖片來源：Chem. Sci.）

通過將酰胺單元替換為硫代酰胺，作者進一步擴展了該方法用以合成在天然產(chǎn)物、藥物化學和有機合成中常見的雜環(huán)：2-噻唑啉環(huán)。雖然硫代酰胺5不穩(wěn)定，但其可以通過2-((苯基硫代甲?；?/span>)硫代)乙酸和3-氨基氧雜環(huán)丁烷原位生成，再經(jīng)HNTf₂處理后無需純化即可得到所需的2-噻唑啉6，兩步總收率為73%（Eq 1）。

（圖片來源：Chem. Sci.）

為了證明該反應的實用性，作者將噁唑啉產(chǎn)物用于合成反應的配體。例如，氧化膦2s經(jīng)簡單還原可以得到P,N-配體7（Eq 2），利用該配體可以實現(xiàn)鈀催化下8的烯丙基取代以86%的收率得到產(chǎn)物9（Eq 3）；然而，不加配體時，僅生成痕量產(chǎn)物。在另一個實例中，對映體純的螺環(huán)雙(噁唑啉)產(chǎn)物4d經(jīng)TIPS保護得到的手性配體10可用于將卡賓不對稱插入到三乙基硅烷的Si-H鍵中（Eq 4-5），并且不經(jīng)條件優(yōu)化的情況下，可以83%的收率得到α-甲硅烷基酯12（ee，68%）。進一步優(yōu)化其他反應參數(shù)，可能會改善結果。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

最后，作者通過快速合成各種天然產(chǎn)物進一步證明了該方法的實用性（Scheme 2）。例如，天然產(chǎn)物(±)-spoxazomicin C（13）可以由酰胺1z進行環(huán)化直接獲得，再經(jīng)簡單的氧化得到另一種天然產(chǎn)物(±)-madurastatin B1（14），然后在NH₄HCO₃存在下再進一步轉化得到另一種天然產(chǎn)物(±)-spoxazomicin D。此外，酸14是其他天然產(chǎn)物如transvalencin Z、brasilibactin A和mycobactin S的已知前體以及oxachelin C的潛在中間體，而上述天然產(chǎn)物均表現(xiàn)出有趣的抗菌活性。因此，作者開發(fā)的方法不僅為其集群式合成提供了獨特有效的途徑，而且還可以進行結構修飾用于藥物研究。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

小結：香港科技大學孫建偉團隊開發(fā)了一種新的溫和的催化方法，可以實現(xiàn)由基于β-羥基或不飽和酰胺的氧雜環(huán)丁烷通過非催化環(huán)化合成噁唑啉，這不僅是對噁唑啉合成策略的有力補充，也是對氧雜環(huán)丁烷反應性的擴展，特別是對于雜環(huán)的合成。作者篩選的Lewis酸催化劑In(OTf)₃可以使各種易得的3-酰胺基氧雜環(huán)丁烷在溫和條件下進行環(huán)化得到相應的噁唑啉。該方法也適用于各種二齒配體以及具有廣泛應用性的雙(噁唑啉)化合物的合成。此外，通過該方法所得到的產(chǎn)物，通常含有4-羥甲基取代基側鏈，這與許多天然產(chǎn)物和抗菌分子的結構完全一致。