光誘導(dǎo)有機(jī)反應(yīng)由于具有條件溫和,環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)受到廣泛關(guān)注。為使其順利進(jìn)行,反應(yīng)體系中通常需要加入能被光激發(fā)的催化劑,如銥、釕、有機(jī)染料等。最近,通過電子給體-受體復(fù)合物(EDA復(fù)合物)或光敏的有機(jī)激發(fā)態(tài)中間體引發(fā)反應(yīng)使新型光化學(xué)反應(yīng)開發(fā)成為可能(Scheme. 1a)。自1919年報(bào)道以來,光致變色,即分子通過光控可逆實(shí)現(xiàn)著色褪色過程,已被廣泛用于與日常生活息息相關(guān)的活動(dòng)中。光致變色中,即使起始化合物在可見光區(qū)無顯著吸收,也可經(jīng)光激發(fā)生成光異構(gòu)體后達(dá)到激發(fā)態(tài)。2-烷基苯甲酮A在光激發(fā)下生成光異構(gòu)體B,可發(fā)生[4+2]環(huán)加成、Michael加成等反應(yīng)。但受限于短暫的壽命,B會(huì)迅速異構(gòu)化為A,限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。Wirz等人發(fā)現(xiàn),氫鍵溶劑可以穩(wěn)定光異構(gòu)體。受此啟發(fā),四川大學(xué)鄭柯等人認(rèn)為有機(jī)磷酸可以通過氫鍵相互作用穩(wěn)定光異構(gòu)體B,進(jìn)而能得到長壽光敏中間體(Scheme. 1b),使其能發(fā)生關(guān)環(huán)生成雜多環(huán)化合物。最近,他們實(shí)現(xiàn)了該轉(zhuǎn)化,相關(guān)結(jié)果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上。
喹唑啉酮是藥物化學(xué)中具有重要功能的骨架,分子內(nèi)C-N偶聯(lián)為其合成提供了簡潔方法,作者認(rèn)為,以長壽光敏復(fù)合物為關(guān)鍵中間體,該類化合物能夠通過自由基歷程合成。Scheme. 1c描述了作者設(shè)想的反應(yīng)歷程:2-氨基苯甲酰胺1在可見光激發(fā)下發(fā)生Norrish II型異構(gòu)化生成瞬態(tài)異構(gòu)體I,其通過氫鍵相互作用被有機(jī)磷酸穩(wěn)定生成長壽光敏中間體II。II隨后與氧氣作用引發(fā)單電子轉(zhuǎn)移得到自由基對(duì)III,進(jìn)而關(guān)環(huán)得到2。
為驗(yàn)證該想法,作者以1a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化(Table 1)。在紫色LED激發(fā)下,經(jīng)篩選,最優(yōu)條件為以10 mol% (R)-BPA 3c為催化劑,2.0當(dāng)量頻哪醇硼烷4b為還原劑以消除氧化產(chǎn)物,以無水二氧六環(huán)為溶劑,在空氣中,以94%收率得到2a(entry 1)。使用其他催化劑(entry 2-4)和還原劑(entry 6)時(shí),效率降低。通過控制實(shí)驗(yàn),作者發(fā)現(xiàn)催化劑,還原劑,氧氣以及可見光(entry 5, 7-9)都是必須的。
作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)體系隨反應(yīng)發(fā)生顯著的顏色變化,通過UV-vis分析(Scheme. 2a),作者發(fā)現(xiàn)有機(jī)磷酸3c、酰胺1a及兩者的混合物(curve a-c)在395 nm處均無吸收,排除了兩者作為光敏劑或形成EDA復(fù)合物的可能。而兩者混合在光照下作用30 min后,其在395 nm波長下有顯著吸收(curve e),同時(shí)體系變?yōu)辄S色;在黑暗條件下作用30 min時(shí)既無此現(xiàn)象出現(xiàn),也無吸收(curve d),說明長壽光敏復(fù)合物是可見光激發(fā)生成的。作者也對(duì)反應(yīng)歷程進(jìn)行了監(jiān)測(Scheme. 2a),反應(yīng)前10 min進(jìn)行較慢,隨后20 min,伴隨顯著顏色變化,反應(yīng)速率加快,可能是經(jīng)激發(fā)后,反應(yīng)中間體在體系中積累,導(dǎo)致顏色改變與反應(yīng)速度增加。
作者隨后對(duì)底物適用性進(jìn)行了考察(Table 1)。芳環(huán)A、B、C上的取代基電性對(duì)反應(yīng)影響較小,產(chǎn)物收率高達(dá)99%(2a-ab),但C環(huán)上含對(duì)位硝基時(shí),收率較低(2z, 31%)。氨基取代基換為環(huán)己基或乙?;鶗r(shí),反應(yīng)能順利進(jìn)行,但反應(yīng)時(shí)間延長(2ac-ad)。對(duì)D環(huán)取代基的考察表明在反應(yīng)位點(diǎn)存在甲基的底物同樣能夠發(fā)生反應(yīng),以87%收率得到含季碳中心的產(chǎn)物(2ag)。在最優(yōu)條件下,異吲哚產(chǎn)物2ah也能以高收率得到。
作者隨后合成了天然產(chǎn)物rutaecarpine的類似物(Table 3),底物5a-h均可順利發(fā)生反應(yīng),包括N-甲基吲哚(5g),噻吩(5h)在內(nèi)的底物得到相應(yīng)的喹唑啉酮化合物(6a-f)。作者接著移除反應(yīng)體系中的還原劑與氨基的保護(hù)基,以酰胺7為底物進(jìn)行反應(yīng)(Table 4)。包括tryptanthrin 8g和rutaecarpine 8h在內(nèi)的一系列天然產(chǎn)物及其衍生均以較高收率得到,證明該方法在合成生物活性分子中的實(shí)用性。為進(jìn)一步體現(xiàn)該方法的靈活性,作者通過克級(jí)制備,以95%收率得到2a;同時(shí),該反應(yīng)可通過太陽光引發(fā),證明該反應(yīng)的綠色性。
作者對(duì)獲得的喹唑啉酮進(jìn)行了初步的構(gòu)效關(guān)系研究(Table 5),大部分化合物對(duì)于肺癌、乳腺癌及白血病細(xì)胞有抑制作用。相較于N原子無取代的8a,N-取代的2a、6a活性顯著提升; B環(huán)上引入甲氧基(2o)得到最優(yōu)活性結(jié)果。
為明確反應(yīng)機(jī)理,作者進(jìn)行了如下研究。首先,底物中羰基被移除時(shí),環(huán)化不會(huì)發(fā)生(Scheme. 3a);通過NMR實(shí)驗(yàn),作者發(fā)現(xiàn)1a中羰基和氨基與3c存在氫鍵相互作用??刂茖?shí)驗(yàn)表明,氧氣與光對(duì)反應(yīng)是必須的; 3c與4b不存在時(shí),即使延長反應(yīng)時(shí)間,2a的收率僅為中等,同時(shí)伴隨氧化產(chǎn)物10和11生成(Scheme. 3b)。作者發(fā)現(xiàn)加入光催化劑活化氧氣生成的激發(fā)態(tài)單線態(tài)氧無法促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。因此,該反應(yīng)的反應(yīng)途徑中可能包含單電子轉(zhuǎn)移生成的自由基對(duì)。作者通過on-off實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了光敏復(fù)合物的存在,在可見光下激發(fā)30 min后,將反應(yīng)體系移入黑暗,2 h后,反應(yīng)體系變?yōu)闊o色。
作者隨后分離得到氧化產(chǎn)物10和11并通過單晶確證了10的結(jié)構(gòu)。無需氧氣或4b,10可以在3c催化下迅速關(guān)環(huán)生成2a(Scheme. 3c),說明3c在體系中不僅作為氫鍵給/受體,還提供了酸性環(huán)境。加入還原劑4b后,酮11也能在標(biāo)準(zhǔn)條件下迅速關(guān)環(huán)生成2a(Scheme. 3d)。作者還通過TEMPO捕獲實(shí)驗(yàn)以及ESR譜分別確證了反應(yīng)的自由基歷程及過氧自由基的存在。
基于上述事實(shí),作者提出如下反應(yīng)機(jī)理。1經(jīng)可見光激發(fā)后生成光敏瞬態(tài)異構(gòu)體I,其被催化劑3c穩(wěn)定得到長壽光活性復(fù)合物II。II被可見光激發(fā),隨后發(fā)生SET生成自由基對(duì)III。超氧自由基陰離子攫取氨基氫生成氨基自由基IV,隨后通過分子內(nèi)1,6-HAT生成碳中心自由基V,V與過氧自由基重組生成半縮醛胺VI。在3c活化下,VI生成亞胺正離子,接受氨基進(jìn)攻關(guān)環(huán)生成2。另一條可能途徑包括酸性條件下VI的活化與水合生成VIII,其羰基在硼烷與質(zhì)子酸作用下與氨基發(fā)生還原胺化關(guān)環(huán)生成2。
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