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含喹唑啉酮結(jié)構(gòu)的生物堿廣泛存在于天然產(chǎn)物中，如rutaecarpine、hortiacine、euxylophoricine A和deoxyvasiconeone（Sheme 1）顯示出多種活生物性包括抗炎、抗腫瘤、抗血栓形成、抗肥胖等。Rutaecarpine是從中藥吳茱萸中分離得到的，而deoxyvasicinone則源于駱駝蓬。

 （圖片來源：Green Chem.）

傳統(tǒng)上，吳茱萸次堿需要通過多步反應(yīng)合成且涉及特殊試劑（Scheme 2, Paths A和B）。近年來，化學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出多種簡單的方法合成吳茱萸次堿。例如，蘇偉平課題組在當(dāng)量的EDCI的作用下實(shí)現(xiàn)了吳茱萸次堿的合成（Scheme 2, Paths C）。王進(jìn)欣課題組和鄭柯課題組在當(dāng)量氧化劑存在下通過交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)（CDC）實(shí)現(xiàn)了吳茱萸次堿的合成（Scheme 2, Paths D）。然而，過量的氧化劑會(huì)造成環(huán)境污染，并且過度氧化會(huì)影響反應(yīng)的收率。因此，仍有待開發(fā)吳茱萸次堿天然產(chǎn)物的綠色合成方法。

 （圖片來源：Green Chem.）

CDC反應(yīng)具有高原子經(jīng)濟(jì)性，是構(gòu)建化學(xué)鍵的有效方法，但該反應(yīng)需要化學(xué)計(jì)量的氧化劑或貴金屬作為催化劑。有機(jī)電化學(xué)是有機(jī)合成的重要組成部分，可以在溫和條件下進(jìn)行反應(yīng)，從而取代氧化劑和還原劑的使用。因此，有機(jī)電化學(xué)為實(shí)現(xiàn)CDC反應(yīng)提供了新的途徑。此外，化學(xué)家已經(jīng)利用CDC反應(yīng)來構(gòu)建C-C、N-N、C-N和其他鍵，并且廣泛用于構(gòu)建天然產(chǎn)物的各種母核骨架如萜類、噻二唑類和喹唑啉酮類化合物。例如，通過電化學(xué)合成甲?；〈倪胚崾侵苽?/span>isocryptolepine的重要中間體?；谖墨I(xiàn)以及前期關(guān)于電化學(xué)CDC反應(yīng)的研究，廣西師范大學(xué)潘英明-唐海濤課題組通過電化學(xué)方法在無金屬和氧化劑參與條件下實(shí)現(xiàn)了含氮雜環(huán)（包括茱萸次堿）的合成。

首先，作者以2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯甲酰胺（3a）為底物，考察了各種反應(yīng)條件（包括溶劑、電極、溫度和電解液）對反應(yīng)結(jié)果的影響（Table 1）。作者以n-Bu₄NPF₆（20 mol%）的甲醇溶液作為電解質(zhì)，其中網(wǎng)狀玻璃態(tài)碳（RVC）作為陽極、Pt作為陰極，在10 mA恒定電流作用下，分離得到目標(biāo)產(chǎn)物3ba（65%）。隨后，作者考察了溶劑如CH₃CN、DCE和DMF，發(fā)現(xiàn)CH₃CN是最佳溶劑，可以85%的收率得到產(chǎn)物；當(dāng)用DCE或DMF代替CH₃CN后，收率不會(huì)提高。在RVC同時(shí)充當(dāng)陽極和陰極時(shí)，產(chǎn)物收率為35%；在Pt同時(shí)充當(dāng)陽極和陰極時(shí)，產(chǎn)物收率為56%。當(dāng)用n-Bu₄NBF₄為電解質(zhì)時(shí)，由3a合成得到3ba（65%）；當(dāng)n-Bu₄NPF₆分別用KI和TBAI替代后，3ba的收率分別為45%和65%；當(dāng)用二茂鐵代替n-Bu₄NPF₆后，未得到任何產(chǎn)物。無論在100 ℃還是室溫條件下，產(chǎn)物收率均不理想（3ba，收率分別為67%和68%），并且在不通電情況下未檢測到產(chǎn)物。此外，作者還篩選了其他電解質(zhì)和電極材料，但并未獲得更好的結(jié)果。

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，作者通過CDC反應(yīng)研究了苯并咪唑的合成，首先考察了苯胺的苯環(huán)上取代基的影響（Scheme 3）。在苯環(huán)不同位置含有不同取代基的底物均可以良好的收率得到苯并咪唑產(chǎn)物，而引入吸電子基團(tuán)（CF₃）后導(dǎo)致收率降低（2bb-2be）。當(dāng)苯胺的苯環(huán)被二取代后，得到預(yù)期產(chǎn)物2bf（79%）和2bg（70%）。隨后，作者通過用哌啶和吡咯烷取代四氫異喹啉部分來探索反應(yīng)的底物范圍。對于2-(哌啶-1-基)苯胺（2bh）和2-(吡咯烷-1-基)苯胺（2bi），均具有良好的收率，而2-嗎啉代苯胺（2bj）的收率中等；當(dāng)?shù)孜锸?/span>2-硫代嗎啉基苯胺時(shí)，只得到痕量的產(chǎn)物2bk。

兩種喹唑啉酮的合成（Scheme 4）：作者以2-氨基苯基酮衍生物為底物，在優(yōu)化的反應(yīng)條件下將(2-氨基苯基)(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮、(2-氨基苯基)(6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基甲酮和(2-氨基苯基)(6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮進(jìn)行CDC反應(yīng)，分別得到產(chǎn)物3aa（85%）、3ab（82%）和3ac（80%）。隨后，作者以(2-氨基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮和(2-氨基苯基)(1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲酮作為底物進(jìn)行反應(yīng)，分別以良好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物吳茱萸次堿和deoxyvasicinone。最后，作者考察了各種2-氨基苯甲酰胺衍生物。當(dāng)以2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯甲酰胺為底物時(shí)，可以82%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物3ba；此外，4-氯-2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯甲酰胺和2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯甲酰胺也是合適的底物，均可以優(yōu)異的收率得到產(chǎn)物3ca和3da。4-取代苯甲酰胺的反應(yīng)也具有良好的收率，5-氯-2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯甲酰胺可以73%的收率得到3ea。

 （圖片來源：Green Chem.）

為了闡明反應(yīng)機(jī)理，作者開展了以下實(shí)驗(yàn)（Scheme 5）。當(dāng)加入TEMPO時(shí)，得到目標(biāo)產(chǎn)物2bj的收率（50%）與標(biāo)準(zhǔn)條件下的收率（52%）無顯著區(qū)別。因此，作者排除了自由基機(jī)制的可能性（Scheme 5, Eqn. 1）。接下來，作者認(rèn)為苯并咪唑啉是反應(yīng)中間體。當(dāng)縮短反應(yīng)時(shí)間時(shí)，作者通過HR-MS（ESI）檢測到2bj-1（Scheme 5, Eqn. 2）。

 （圖片來源：Green Chem.）

基于前期的研究，作者提出了初步的反應(yīng)機(jī)制（Scheme 6）。在陽極表面，化合物2b失去一個(gè)電子形成陽離子自由基A，陽極氧化產(chǎn)生亞胺離子中間體B；隨后，B經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化產(chǎn)生苯并咪唑啉中間體C；最后，C在陽極上被氧化形成目標(biāo)產(chǎn)物2ba；在陰極表面，質(zhì)子被還原成H₂以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)循環(huán)。

 （圖片來源：Green Chem.）

小結(jié)：潘英明-唐海濤課題組利用有效且環(huán)境友好的電化學(xué)交叉脫氫偶聯(lián)構(gòu)建C=N鍵，并在溫和的電氧化條件下成功合成了deoeyvasicinone和天然產(chǎn)物吳茱萸次堿，為電化學(xué)脫氫交叉偶聯(lián)在天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用提供了理想的策略。

撰稿人：爽爽的朝陽