在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，羰基化合物常常作為關(guān)鍵的合成子合成具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的分子。羰基化合物參與的反應(yīng)類型如:Grignard反應(yīng)、Wittig反應(yīng)、還原胺化反應(yīng)等均是將羰基化合物作為碳正離子等價(jià)體的反應(yīng)。通過極性反轉(zhuǎn)的方式也可以實(shí)現(xiàn)羰基化合物作為碳負(fù)離子等價(jià)體的反應(yīng)。但羰基化合物脫氧作為烷基自由基等價(jià)體的反應(yīng)卻從未實(shí)現(xiàn)（圖1A）。因此，將羰基化合物作為親核性的烷基自由基來參與有機(jī)化學(xué)反應(yīng)無疑將豐富羰基化合物的反應(yīng)性，使得其在合成中的應(yīng)用更加廣泛。生物體中進(jìn)行著各種各樣的自由基反應(yīng)，其中質(zhì)子遷移電子耦合（PCET）是生物體中一種非常重要的活化醛和酮的過程。最近，Knowles課題組報(bào)道了一系列光催化的PCET過程實(shí)現(xiàn)醛和酮向羰游基的轉(zhuǎn)化（圖1B）。脫氧核糖作為DNA的合成單元，是由核糖通過自由基脫氧過程合成的。該過程的關(guān)鍵一步在于羰游基發(fā)生自旋中心遷移（SCS）脫去一分子水得到脫羥基的產(chǎn)物（圖1C）。南開大學(xué)汪清民教授課題組在Minisci反應(yīng)方面做了一系列開創(chuàng)性的工作（Sci. Adv. 2019, 5: eaax9955；Chem. Sci. 2019, 10, 976; Org. Lett. 2019, 21: 5728; Org. Lett. 2018, 20, 5661; Org. Chem. Front. 2019, 6, 2902; J. Org. Chem. 2019, 84, 7532.）?？紤]到光催化條件下的PCET過程和生物體中進(jìn)行的SCS過程的高效性，南開大學(xué)汪清民教授課題組將光催化條件下的質(zhì)子遷移電子耦合（PCET）過程和生物體中進(jìn)行的自旋中心遷移（SCS）過程結(jié)合起來，通過PCET過程活化羰基得到羰游基，羰游基對(duì)氮雜芳環(huán)加成后再通過SCS過程斷裂C-O鍵來實(shí)現(xiàn)羰基化合物脫氧的Minisci反應(yīng)（圖1D）。
圖1 羰基化合物脫氧的Minisci反應(yīng)
作者以4-羥基喹唑啉和丙酮(溶劑)作為反應(yīng)底物，篩選了多種光催化劑和還原劑。當(dāng)使用Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6（1 mol%）作為光催化劑，三-（三甲基硅基）硅烷（TTMS 2.0 equiv）作為還原劑，TFA作為質(zhì)子源時(shí)反應(yīng)能以96%的核磁收率得到目標(biāo)產(chǎn)物12。隨后作者以環(huán)己酮為烷基化試劑對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行篩選，得到乙腈是最優(yōu)的反應(yīng)溶劑。作者進(jìn)一步做了控制實(shí)驗(yàn)，該反應(yīng)在沒有光照、沒用光催化劑、沒有酸以及沒有還原劑的條件下均不能發(fā)生。值得注意的是，反應(yīng)使用TTMS作為還原劑是非常重要的，因?yàn)槌Ｓ玫陌奉愡€原劑會(huì)與TFA形成鹽，HEH還原劑會(huì)將氮雜環(huán)給還原得到氫化的產(chǎn)物（表1）。
得到最優(yōu)的反應(yīng)條件后，作者首先對(duì)酮和醛的底物范圍進(jìn)行考察，作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對(duì)于酮和醛的適用范圍較廣且以中等到良好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物(表2)。環(huán)狀和鏈狀的酮均能以中等到良好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物（12-23），但是對(duì)于鏈狀酮來說，隨著碳鏈長(zhǎng)度的增加，反應(yīng)的產(chǎn)率逐漸降低。作者推測(cè)隨著碳鏈長(zhǎng)度的增加，生成的羰游基的位阻逐漸增加，這使得羰游基對(duì)氮雜芳環(huán)的親核加成能力逐漸下降。該反應(yīng)對(duì)于多種多樣的醛也同樣適用（24-37），而且鏈狀醛的產(chǎn)率比鏈狀酮要高，這是由于由醛形成的羰游基（二級(jí)碳）比酮形成的羰游基（三級(jí)碳）位阻要小。隨后作者對(duì)氮雜芳環(huán)的底物適用范圍進(jìn)行考察，該反應(yīng)對(duì)于氮雜芳環(huán)的適用范圍較廣且以中等到良好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)發(fā)生在氮雜芳環(huán)上最缺電子的位置（表2）。作者首先對(duì)4-羥基喹唑啉類底物進(jìn)行考察，無論是吸電子基取代還是供電子基取代的4-羥基喹唑啉均能夠以較好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物（38-43）。一些常見的氮雜芳環(huán)如苯并噻唑、噠嗪、4-甲氧基喹啉等也能以中等的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物（44-49）。吡啶類底物同樣也能適用于該反應(yīng)，4-苯基和叔丁基吡啶能以中等的收率得到C2位單烷基化的產(chǎn)物（50, 51）。這是因?yàn)閱瓮榛漠a(chǎn)物50和51由于親電性降低，很難進(jìn)行雙烷基化反應(yīng)。2,6-二甲基吡啶能以良好的收率得到C4位烷基化的目標(biāo)產(chǎn)物（52）。在藥物分子中引入小的官能團(tuán)（甲基、乙基、異丙基、叔丁基等）對(duì)于藥物化學(xué)家研究這類藥物的性質(zhì)具有重要的意義。為了展示這種方法的實(shí)用性，作者用該方法對(duì)一些常見的藥物和天然產(chǎn)物進(jìn)行后期官能團(tuán)化研究(表2)。例如，乙托貝特能夠以中等的收率得到得到吡啶環(huán)烷基化的產(chǎn)物53。甲吡酮是皮質(zhì)醇生物合成的抑制劑，能夠以35%的收率選擇性得到單烷基化的產(chǎn)物54。米力農(nóng)是磷酸二酯酶3的抑制劑和血管舒張劑，能夠以41%的收率得到烷基化產(chǎn)物55?？菇M胺藥氯雷他定可在吡啶環(huán)C2位選擇性烷基化得到56。
在探索了反應(yīng)的底物適用范圍和反應(yīng)的應(yīng)用性后，作者對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行研究（圖2）。從文獻(xiàn)中查得TTMS的氧化電勢(shì)為0.71V，而光催化劑Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6的氧化電位位1.21V，這說明三價(jià)的光催化劑Ir*3+能夠?qū)?/span>TTMS氧化成TTMS+?，同時(shí)得到強(qiáng)還原性的二價(jià)態(tài)光催化劑。猝滅實(shí)驗(yàn)證明了TTMS能夠?qū)⒐獯呋瘎┾?/span>(圖 2A)。當(dāng)以57為烷基化試劑時(shí)，能夠以45%的收率得到叔丁基加成的產(chǎn)物58，這表明相應(yīng)的羰游基通過α裂解得到叔丁基自由基(圖 2B)。當(dāng)以59為烷基化試劑，能夠以16%的收率得到乙基自由基加成的產(chǎn)物39, 這表明相應(yīng)的羰游基通過β裂解得到乙基自由基(圖 2B)。在模板反應(yīng)條件下，以60作為反應(yīng)底物僅僅得到微量的產(chǎn)物40，這說明60不是反應(yīng)中間體(圖 2C)。在模板反應(yīng)條件下，以62作為反應(yīng)底物沒有檢測(cè)到產(chǎn)物13生成，這說明62不是反應(yīng)中間體(圖 2C)。在模板反應(yīng)條件下，不加羰基化合物，沒有檢測(cè)到65的生成，這說明光催化劑不能將8還原(圖 2C)。在模板反應(yīng)條件下，以66作為反應(yīng)底物，能夠以92%的收率得到產(chǎn)物12，這說明64是反應(yīng)中間體。作者推測(cè)64被光催化劑還原得到中間體10，中間體10發(fā)生SCS脫去一分子水得到脫羥基的中間體11，11從溶劑中攫取一個(gè)氫原子得到最終產(chǎn)物12(圖2C)。當(dāng)用氘代丙酮作為反應(yīng)溶劑時(shí)，以96%的收率得到芐位上氘的產(chǎn)物，這說明11從溶劑丙酮中攫取一個(gè)氫原子得到最終產(chǎn)物12(圖 2D)。
基于機(jī)理實(shí)驗(yàn)和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，作者提出了如下的反應(yīng)機(jī)理（圖3）。在光照條件下，光催化劑被激發(fā)，激發(fā)態(tài)的三價(jià)光催化劑將三-（三甲基硅基）硅烷（TTMS）氧化成TTMS+?，同時(shí)得到強(qiáng)還原性的二價(jià)態(tài)光催化劑。在酸性條件下，二價(jià)態(tài)的光催化劑與羰基化合物6發(fā)生PCET過程完成整個(gè)光催化的循環(huán)，同時(shí)得到羰游基7，親核性的羰游基7對(duì)氮雜芳環(huán)加成得到反應(yīng)中間體9。反應(yīng)中間體9的氮α位脫去質(zhì)子得到中間體10，中間體10發(fā)生SCS脫去一分子水得到脫羥基的中間體11。11從溶劑中攫取一個(gè)氫原子得到最終產(chǎn)物12。總結(jié)：汪清民教授課題組將光催化條件下的質(zhì)子遷移電子耦合（PCET）過程和生物體中進(jìn)行的自旋中心遷移（SCS）過程結(jié)合起來，通過PCET過程活化羰基得到羰游基，羰游基對(duì)氮雜芳環(huán)加成后再通過SCS過程斷裂C-O鍵來實(shí)現(xiàn)羰基化合物脫氧的Minisci反應(yīng)。高的反應(yīng)效率、溫和的反應(yīng)條件、廣泛的底物適用范圍和良好的官能團(tuán)兼容性使得該反應(yīng)特別適用于對(duì)復(fù)雜的含氮藥物和天然產(chǎn)物進(jìn)行后期官能團(tuán)化修飾。這也是首例將羰基化合物作為烷基自由基等價(jià)體的反應(yīng)。本篇工作通訊作者為南開大學(xué)的汪清民教授。南開大學(xué)博士研究生董建洋為該論文的第一作者，南開大學(xué)副研究員劉玉秀、講師宋紅健、碩士研究生王振和王皛琛對(duì)該工作的順利進(jìn)行也做出了重要貢獻(xiàn)。上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(21732002) 和南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院博士生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目的資助。 文章鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaax9955
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