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過渡金屬催化的1，4-加成、[2+2+2]、關(guān)環(huán)復(fù)分解、C-H鍵活化、N-雜環(huán)卡賓催化烯丙基烷基化和酰化反應(yīng)，可廣泛合成P-手性化合物(圖1a)。二級(jí)膦與各種親電試劑的直接偶聯(lián)是一種更為直接的獲得具有不同官能團(tuán)的手性膦化合物的方法，如過渡金屬催化烷基化、芳基化、1,4-和1，6-加成反應(yīng)等(圖1b)。在溫和條件下，二級(jí)膦兩種對(duì)映體之間的簡(jiǎn)單相互轉(zhuǎn)化是使這些反應(yīng)通過動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化(DYKAT)進(jìn)行的關(guān)鍵因素之一，從而可從消旋體中獲得了對(duì)映體富集的手性膦化合物，然而，二級(jí)膦的毒性限制了其應(yīng)用。

 圖1. 催化不對(duì)稱合成手性膦（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

相比較而言，二級(jí)膦氧化物(SPO)具有穩(wěn)定、無(wú)毒、無(wú)臭等優(yōu)點(diǎn)，然而，目前只有兩例SPO的催化不對(duì)稱反應(yīng)用于合成P-手性化合物。2016年，Gaunt課題組首次報(bào)道了SPO的催化不對(duì)稱反應(yīng)，該反應(yīng)以優(yōu)良的ee有效地得到了手性TPO。不久，蔡倩課題組報(bào)道了鈀催化的SPO的動(dòng)力學(xué)拆分芳基化反應(yīng)，具有中等到優(yōu)良的對(duì)映選擇性。盡管有了這兩例報(bào)道，然而，為了抵消氧化副反應(yīng)或確保更好的對(duì)映選擇性和產(chǎn)率，反應(yīng)需要2當(dāng)量的SPO。此外，由于SPO的消旋，大規(guī)模的DYKAT反應(yīng)極具挑戰(zhàn)。

過渡金屬催化的不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)在有機(jī)合成化學(xué)中取得了巨大的成就，是構(gòu)建具有手性碳中心的C-C和C-X鍵的強(qiáng)力策略。其中，以鎳配合物為催化劑的報(bào)道較少。鎳催化的一個(gè)缺點(diǎn)是只有官能團(tuán)耐受性差的硬親核試劑才能以滿意的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物。近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)張清偉特聘研究員課題組報(bào)道了鎳催化SPO的DKR/KR烯丙基化反應(yīng)，可高效合成手性膦化合物，文章發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI：10.1021/jacs.9b08734）。

首先，作者以苯基甲基氧化膦(1a)和乙酸烯丙酯(2a)為模型底物，以Ni(cod)₂為催化劑，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化 (圖2)。在篩選開始時(shí)，作者意識(shí)到1a的消旋可能會(huì)影響對(duì)映選擇性，1a完全轉(zhuǎn)換會(huì)導(dǎo)致對(duì)映選擇性的降低。因此，產(chǎn)物3a的ee是在<50%轉(zhuǎn)化率的情況下測(cè)定的。

 圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者初步篩選了一系列手性雙膦配體，其中(R)-Josiphos(L1)的收率僅為15%，ee<5%。以(R, R)DiPAMP(L2)，(R, R)-BPE(L3)和(S, S)-Chiraphos(L4)為配體，反應(yīng)的對(duì)映選擇性分別為17%，30%，53%。(S, S)-BDPP(L5)，一種Chiraphos的類似物，具有良好的反應(yīng)活性，3a的產(chǎn)率>95%，但ee只有6%。反應(yīng)以50%左右的收率淬滅，3a和剩余1a的對(duì)映選擇性均較高(87%和80%ee)。這一現(xiàn)象表明反應(yīng)是通過動(dòng)力學(xué)拆分過程進(jìn)行的。作者試圖進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)SPO的更理想的DKR，其成功的關(guān)鍵因素是平衡對(duì)映選擇性決定步驟的相對(duì)反應(yīng)速率和剩余的SPO的消旋化。基于這一概念，作者篩選了大量的添加劑，以加速1a的消旋化，同時(shí)降低烯丙基化反應(yīng)。在弱堿KOAc存在下，3a的ee值提高到了71%，反應(yīng)稀釋后的ee值進(jìn)一步提高到82%(0.05 M)。該反應(yīng)可在酸性條件下進(jìn)行，3a對(duì)映體選擇性優(yōu)良(89% ee)，分離產(chǎn)率96%。而底物1b與HOAc反應(yīng)較慢，產(chǎn)率為79%，ee為92%。改用KOAc，3b的ee值為94%，且具有96%的分離產(chǎn)率。反應(yīng)的對(duì)映選擇性與烯丙基酯的離去基團(tuán)無(wú)關(guān)，含有OBz、OBoc或?qū)籽趸?/span>OBz基團(tuán)的底物均能得到94% ee的產(chǎn)物，產(chǎn)率分別為96%、22%和95%。這可能涉及一種π-烯丙基鎳中間體，線性烯丙基酯2a’可以得到類似于2a的95%產(chǎn)率和94% ee，這一結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了π-烯丙基鎳中間體的假設(shè)。

圖3. 膦氧化物底物擴(kuò)展（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

有了最佳反應(yīng)條件，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了考察(圖3)。對(duì)不同烷基(1c-1i)或芳基(1j-1p)的SPO進(jìn)行了初步測(cè)試。烷基取代基的空間位阻對(duì)反應(yīng)有重要影響。雖然這些底物(1c-1h)具有較高的對(duì)映選擇性，但空間位阻較小的底物在反應(yīng)活性和對(duì)映選擇性方面(87%-64% ee，3c-3h)更有利。具有烯丙基取代基的底物1i也與反應(yīng)相容，產(chǎn)率91%，產(chǎn)率86%。對(duì)于二級(jí)芳基乙基膦氧化物，間位或?qū)ξ?/span>甲基苯基(1j，1k)的底物反應(yīng)平穩(wěn)，產(chǎn)物3j和3k的產(chǎn)率為95%，ee分別為91%和89%。而含鄰甲基苯基的底物1l反應(yīng)活性差(40 ℃時(shí)產(chǎn)率27%)，對(duì)映選擇性降低(75% ee)。帶有給電子基對(duì)甲氧基的底物1m反應(yīng)也不利，產(chǎn)率為35%。帶有吸電子基對(duì)位氟的1n與反應(yīng)條件相容，產(chǎn)率為89%，ee為90%。帶有2-萘基、2-噻吩基的底物1o和1p反應(yīng)順利，產(chǎn)率分別為76%、93%，ee分別為94%、86%。

 圖4. 烯丙酯底物擴(kuò)展（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接著，作者研究了以1b為反應(yīng)配偶體的烯丙基酯的范圍(圖4)。一系列含給電子或吸電子基的芳香取代基均具有良好的耐受性，以優(yōu)良的對(duì)映選擇性(83%-94% ee)和中等至良好的產(chǎn)率(53%-98%)得到了目標(biāo)產(chǎn)物(3q-3ab)。其中，產(chǎn)物3t的絕對(duì)構(gòu)型經(jīng)單晶分析確定為R。帶有鄰位溴的底物1y在鎳催化條件下仍能共存，產(chǎn)率為98%，ee為88%。該反應(yīng)還適用于其它芳基/雜芳基取代基，包括1萘基、2-噻吩基和2-吡啶基，可得到3ac、3ad和3ae，具有優(yōu)秀的對(duì)映選擇性(90%-95% ee)。而吡啶基對(duì)反應(yīng)活性不利，3ae的產(chǎn)率37%。帶有環(huán)己基的烯丙基酯在高溫(40 ℃)下產(chǎn)率為78%，ee為93%。值得注意的是，所有的產(chǎn)物都具有完全的線性選擇性和E-構(gòu)型。

圖5. 機(jī)理研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了研究KR/ DYKAT的起源，作者分別以KOAc和K₃PO₄為添加劑，監(jiān)測(cè)了1b與2z的反應(yīng)(圖5)。在這兩種情況下，未反應(yīng)2z的ee在整個(gè)反應(yīng)過程中保持在<5%，并且還檢測(cè)到了可能由鎳催化的線性選擇性烯丙基取代反應(yīng)生成的線性區(qū)域異構(gòu)體2z’。相反，1b和3z的ee與添加劑密切相關(guān)。當(dāng)使用K₃PO₄時(shí)，觀察到了動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)。產(chǎn)物3z在轉(zhuǎn)化率低于50%時(shí)檢測(cè)到高ee，而在高轉(zhuǎn)化率時(shí)檢測(cè)到低ee(圖5)。相反，1b的ee在低轉(zhuǎn)化率時(shí)低，而在高轉(zhuǎn)化率時(shí)高。根據(jù)一級(jí)動(dòng)力學(xué)計(jì)算，選擇性因子為37。當(dāng)使用KOAc時(shí)，觀察到了動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)。雖然僅實(shí)現(xiàn)了剩余1b的部分消旋，但產(chǎn)物3z的ee基本保持不變。在這兩種情況下，剩余1b的絕對(duì)構(gòu)型與已知化合物相類比，經(jīng)HPLC保留時(shí)間確定為R_P。

圖6. 可能的反應(yīng)機(jī)理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者還進(jìn)行了1a與每個(gè)反應(yīng)組成部分的消旋化研究。結(jié)果表明，在KOAc存在下，鎳(Ⅱ)配合物可能是產(chǎn)生消旋的原因之一。但K₃PO₄對(duì)消旋有抑制作用。在此基礎(chǔ)上，作者提出了一種可能動(dòng)力學(xué)拆分起源的機(jī)理（圖6）。在鎳配合物的催化下，烯丙基酯2或2’可形成鎳π-烯丙基中間體，再由二級(jí)膦氧化物對(duì)映選擇性親核加成，當(dāng)以KOAc為添加劑時(shí)，二級(jí)膦氧化物可被鎳(Ⅱ)配合物消旋。在反應(yīng)過程中，P-手性中心的絕對(duì)構(gòu)型保持不變。

 圖7. TPO的衍生化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者還在0.5 mmol的規(guī)模內(nèi)進(jìn)行了反應(yīng)(圖7)，在保持對(duì)映選擇性(93% ee)的同時(shí)，產(chǎn)物3b的收率為77%。在不影響雙鍵構(gòu)型的情況下，高效得到了手性膦-BH₃加成物，一鍋法制得目標(biāo)產(chǎn)物4，收率為60%，ee值為92%。

總結(jié)：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)張清偉特聘研究員課題組報(bào)道了首例鎳催化SPO的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化 (DYKAT)烯丙基化。從外消旋烯丙基酯和二級(jí)膦氧化物(SPO)合成了一系列的P-中心的叔膦氧化物。動(dòng)力學(xué)和消旋化研究揭示了DYKAT反應(yīng)的起源，當(dāng)KOAc用作添加劑時(shí)，Ni(II)-催化了SPO的消旋化。本研究對(duì)手性膦化合物的制備及其應(yīng)用都具有重要意義。

撰稿人：詩(shī)路化語(yǔ)