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解決困擾不對(duì)稱(chēng)催化領(lǐng)域半個(gè)多世紀(jì)的難題！南開(kāi)大學(xué)周其林朱守非團(tuán)隊(duì)發(fā)表Science論文

來(lái)源：化學(xué)加（ID：tryingchem）      2019-12-06
導(dǎo)讀：近日，南開(kāi)大學(xué)周其林院士和朱守非教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊Science上發(fā)表了題為“Highly enantioselective carbene insertion into N–H bonds of aliphatic amines”的高水平論文，通過(guò)兩種催化劑的組合，實(shí)現(xiàn)了脂肪胺N–H鍵的高對(duì)映選擇性卡賓插入，可用于合成手性氨基酸及其衍生物，這項(xiàng)研究不僅解決了N-H插入反應(yīng)中長(zhǎng)期存在的巨大挑戰(zhàn)，也為強(qiáng)配位底物的過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化提供了潛在的通用策略。本篇Science文章第一作者為南開(kāi)大學(xué)李茂霖同學(xué)，通訊作者為周其林院士和朱守非教授。
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據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2016年度銷(xiāo)售額排名前200位的處方藥中，近一半含有手性胺—一種重要的分子結(jié)構(gòu)單元，如鎮(zhèn)痛藥嗎啡、曲馬多，抗抑郁藥舍曲林，抗血栓藥波立維等。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直想找到高效的方法，直接利用脂肪胺來(lái)合成手性胺類(lèi)化合物。但脂肪胺極易引起金屬催化劑失活，使得金屬催化脂肪胺反應(yīng)面臨巨大挑戰(zhàn)。周其林院士和朱守非教授帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)建立了一種新穎的雙催化劑體系，解決了這個(gè)困擾不對(duì)稱(chēng)催化領(lǐng)域半個(gè)多世紀(jì)的難題。

NKU新媒體，公眾號(hào)：南開(kāi)大學(xué)南開(kāi)團(tuán)隊(duì)Science發(fā)文

哈佛大學(xué)有機(jī)催化領(lǐng)域大咖E. N. Jacobsen教授在同期Science對(duì)該項(xiàng)研究進(jìn)行了題為“A catalytic one-two punch”的點(diǎn)評(píng)，表示“非手性過(guò)渡金屬配合物與手性氫鍵供體的協(xié)同作用具有實(shí)現(xiàn)新的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化的巨大潛力。有機(jī)過(guò)渡金屬化學(xué)提供了有機(jī)催化劑無(wú)法獲得的多反應(yīng)模式，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)手性氫鍵供體催化劑可通過(guò)多種非共價(jià)機(jī)制促進(jìn)對(duì)映體控制。周期林和朱守非的這項(xiàng)研究提供了極具說(shuō)服力的驗(yàn)證?！?/span>
手性胺普遍存在于天然產(chǎn)物、藥物和農(nóng)用化學(xué)品中，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2016年Top200的處方藥中就有約43％含有脂肪胺部分（圖1A）。因此，過(guò)渡金屬催化的高對(duì)映選擇性C–N鍵形成反應(yīng)一直以來(lái)都備受關(guān)注，其中過(guò)渡金屬催化的卡賓插入到N-H鍵是一種簡(jiǎn)便的方法，其條件溫和、官能團(tuán)兼容性良好且底物簡(jiǎn)單易得。近年來(lái)，手性過(guò)渡金屬催化劑已經(jīng)成功地應(yīng)用于對(duì)映選擇性天然或非天然α-手性氨基酸衍生物的合成中（Acc. Chem. Res. 2012, 45, 1365–1377; Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 4918–4931），但這些反應(yīng)僅限于芳香胺或酰胺（圖1B）。脂肪胺是一種相對(duì)更強(qiáng)的路易斯堿，會(huì)通過(guò)與金屬催化劑配位毒化催化劑，進(jìn)而干擾金屬卡賓的形成。此外，過(guò)量的脂肪胺可能會(huì)取代金屬葉立德中間體中的葉立德，從而導(dǎo)致游離葉立德形成外消旋產(chǎn)物（圖1C）。周其林院士和朱守非教授課題組設(shè)想將兩種催化劑組合可能會(huì)解決這些挑戰(zhàn)：與脂肪胺相兼容的非手性過(guò)渡金屬催化劑將生成葉立德中間體，然后單獨(dú)的手性催化劑將促進(jìn)對(duì)映選擇性質(zhì)子轉(zhuǎn)移。
首先，作者以α-重氮丁酸酯2與芐胺1的N-H插入反應(yīng)為模型反應(yīng)，考察了各種過(guò)渡金屬催化劑和手性H-鍵催化劑組合，最終找到了最佳的反應(yīng)條件：在25 °C下，甲基叔丁基醚（MTBE）為溶劑，1（0.2 mmol），2（0.22 mmol），Tp*Cu（5 mol％）和手性氨基硫脲CAT（6 mol％）在3 mL MTBE中放置20小時(shí)（圖1C），這為很難用其他方法制備的手性α-烷基α-氨基酸衍生物提供了高效、高對(duì)映選擇性的合成方法。 
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圖1. 脂肪胺與卡賓的對(duì)映體控制N–H插入反應(yīng)策略（A）含有手性脂肪胺的代表性藥物。（B）已報(bào)道的對(duì)映選擇性N-H插入反應(yīng)的胺源。（C）合成脂肪族胺的對(duì)映選擇性過(guò)渡金屬催化的N–H插入反應(yīng)。（圖片來(lái)源：Science）
在最佳反應(yīng)條件下，作者對(duì)脂肪胺底物進(jìn)行了擴(kuò)展(圖2A)。芐位伯胺反應(yīng)平穩(wěn)，能以81-95％的收率得到相應(yīng)的α-氨基丁酸衍生物3-9，且對(duì)映選擇性?xún)?yōu)良（88-92％ ee），2-苯乙胺和正丁胺的對(duì)映體選擇性中等(10和11)。仲胺也是合適的底物，但需要更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間和過(guò)量的重氮化合物。哌啶衍生物通常表現(xiàn)出優(yōu)秀的對(duì)映選擇性，并且在4-位引入吸電子基團(tuán) (CO2Me和CN)會(huì)使產(chǎn)率(分別為71和86％)和對(duì)映體選擇性(分別為90和94％ ee)升高(12-14)。嗎啉、取代哌嗪和硫嗎啡啉也能進(jìn)行N-H插入，以?xún)?yōu)秀的產(chǎn)率得到了產(chǎn)物15-19，ee為87%-97%。并環(huán)的雜環(huán)胺也以?xún)?yōu)良的的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到了N-H插入產(chǎn)物20和21。而氮雜環(huán)和N-甲基-1-苯基甲胺的對(duì)映選擇性較低(分別為73%和77% ee，22和23)。手性藥物amoxapine, trimetazidine, vortioxetine的N-H插入反應(yīng)進(jìn)展順利，得到了相應(yīng)的氨基丁酸衍生物24-26，且具有良好的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性(圖2B)。在此基礎(chǔ)上，作者還進(jìn)一步研究了嗎啉N-H插入反應(yīng)中的重氮化反應(yīng)物的底物范圍(圖2C)。具有線(xiàn)性或支鏈α-烷基鏈的重氮酯具有94%-96%的 ee(27-31)，產(chǎn)率為66%-99%。烷基鏈上烯基、酯、醚、酰胺都能兼容，產(chǎn)率86%-99%，對(duì)映選擇性87%-96%(32-38)。此外，α-芳基重氮乙酸酯也能順利得到相應(yīng)的芳基甘氨酸衍生物39-44，產(chǎn)率優(yōu)異且具有72%-89%的 ee。
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圖2. 底物擴(kuò)展（A）脂肪胺的范圍。（B）在藥物的對(duì)映選擇性后期官能團(tuán)化中的應(yīng)用。（C）α-重氮酯的范圍（圖片來(lái)源：Science）
為了證明N-H插入反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值，作者對(duì)插入產(chǎn)物進(jìn)行了一系列的轉(zhuǎn)化。（R）-3經(jīng)LiAlH4還原得到（R）-2-芐基氨基丁醇（R）-45，這是合成γ-分泌酶抑制劑和PDK1抑制劑的中間體（圖3A）。產(chǎn)物15可以克級(jí)規(guī)模制備，水解得到酸46，這是合成高增殖障礙（HPD）治療劑的中間體（圖3B）。27水解得到（R）-2-嗎啉丙酸（47）是合成PI3Kδ抑制劑以及DNA依賴(lài)性蛋白激酶（DNA-PK）抑制劑的關(guān)鍵中間體（圖3C）。
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圖3. N-H插入產(chǎn)物的合成轉(zhuǎn)化（圖片來(lái)源：Science）
為了深入了解N-H插入反應(yīng)的機(jī)理，作者使用在線(xiàn)紅外（IR）光譜進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)分析。在40 °C下以各種濃度的組分測(cè)量了反應(yīng)的初始速率。該速率顯示出Tp*Cu和重氮化合物2濃度的一級(jí)依賴(lài)性（圖4A），這表明Tp*Cu催化的重氮酯2形成金屬卡賓類(lèi)化合物可能是決速步。對(duì)CAT的負(fù)一級(jí)依賴(lài)與硫脲催化劑CAT與TP*Cu之間的靜態(tài)絡(luò)合物的預(yù)平衡形成是一致的，這將抑制銅催化重氮酯的分解。然而，通常與金屬催化劑配位并抑制金屬卡賓形成的芐胺在反應(yīng)中表現(xiàn)出零級(jí)動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，這表明CAT與Tp*Cu的配位要比芐胺強(qiáng)得多，芐胺的抑制作用可以忽略不計(jì)。作者認(rèn)為，Tp*配體使銅催化劑具有較軟的路易斯酸性，這有利于與諸如硫的軟堿相互作用。CAT和Tp*Cu之間更強(qiáng)相互作用的進(jìn)一步證據(jù)還包括觀(guān)察到將CAT添加到Tp*Cu和芐胺的混合物中后核磁共振（NMR）和紫外（UV）可見(jiàn)光譜的變化?？傊?，動(dòng)力學(xué)、NMR和UV研究與Tp*Cu?CAT絡(luò)合物（而不是Tp*Cu?BnNH2絡(luò)合物）作為反應(yīng)中催化劑的靜止?fàn)顟B(tài)相一致。 
密度泛函理論（DFT）計(jì)算表明，中間體銅內(nèi)酯中的銅催化劑可與硫脲配位，釋放出游離內(nèi)酯或更穩(wěn)定的互變異構(gòu)體游離烯醇（圖4B）。即使不加入手性催化劑，這些中間體的質(zhì)子轉(zhuǎn)移仍然是一個(gè)非?？焖俚倪^(guò)程，并且可以通過(guò)微量水、烯醇中間體、甚至底物自身介導(dǎo)。硫脲的Br?nsted酸性位點(diǎn)和質(zhì)子化堿性位點(diǎn)的相似的pKa值促進(jìn)了質(zhì)子的協(xié)同轉(zhuǎn)移，其中硫脲使新形成的立體中心質(zhì)子化，而氨基使烯醇去質(zhì)子化。 
作者以Tp*Cu?CAT配合物為催化劑，通過(guò)DFT對(duì)決定對(duì)映選擇性的質(zhì)子轉(zhuǎn)移步驟進(jìn)行了計(jì)算研究。圖4C顯示了對(duì)應(yīng)于產(chǎn)物的主要和次要對(duì)映體的最低能量躍遷狀態(tài)的結(jié)構(gòu)。最佳過(guò)渡態(tài)TSRaCu-I的自由能僅比游離烯醇高2.8 kcal/mol，這意味著有效的質(zhì)子轉(zhuǎn)移。根據(jù)實(shí)驗(yàn)觀(guān)察，過(guò)渡態(tài)TSRaCu-I的計(jì)算能量比TSSaCu-I過(guò)渡態(tài)的計(jì)算能量低4.9 kcal/mol，除了在過(guò)渡態(tài)TSRaCu-I和TSSaCu-I中不同的氫鍵相互作用之外，TSRaCu-I中的S-Cu鍵明顯短于TSSaCu-I中的S-Cu鍵。S-Cu鍵越短，表明硫脲對(duì)銅的配位作用越強(qiáng)，硫脲催化劑的Br?nsted酸性可能更高，這將促進(jìn)質(zhì)子轉(zhuǎn)移到底物上。
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圖4. 機(jī)理研究（A）N-H 插入反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)。（B）計(jì)算的銅-內(nèi)酯、游離內(nèi)酯和游離烯醇的ΔG。（C）DFT優(yōu)化的R和S產(chǎn)物的最低能量躍遷結(jié)構(gòu)。（D）不同Tp配體的影響。（E）可能的催化循環(huán)。（圖片來(lái)源：Science）
在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，作者還評(píng)估了其他幾個(gè)在吡唑環(huán)上帶有不同取代基的（Tp）配體（圖4D）。盡管收率波動(dòng)很大，但原位紅外研究表明，所有測(cè)試的Tp配體均具有高轉(zhuǎn)化率。當(dāng)使用相同的手性硫脲催化劑時(shí)，修飾Tp配體也會(huì)影響對(duì)映選擇性，表明銅催化劑參與了對(duì)映選擇性決定步驟。相反，在調(diào)節(jié)手性硫脲催化劑的芳環(huán)的電子性質(zhì)時(shí)，對(duì)映選擇性急劇下降，而收率幾乎保持不變。作者再次假設(shè)，銅配位可增強(qiáng)硫脲催化劑的Br?nsted酸性，同時(shí)對(duì)遠(yuǎn)距離的對(duì)映體誘導(dǎo)位點(diǎn)產(chǎn)生最小的影響（圖4C）。
基于上述機(jī)理研究，作者提出了可能的催化循環(huán)（圖4E）。Tp*Cu?CAT絡(luò)合物解離釋放Tp*Cu，其催化重氮酯向金屬卡賓轉(zhuǎn)化；脂肪胺對(duì)金屬卡賓親核進(jìn)攻產(chǎn)生了金屬葉立德；催化劑CAT取代金屬葉立德中間體中的葉立德生成游離烯醇和Tp*Cu?CAT絡(luò)合物；Tp*Cu?CAT復(fù)合物通過(guò)推拉機(jī)制促進(jìn)游離烯醇中的質(zhì)子轉(zhuǎn)移：氨基部分接受來(lái)自烯醇羥基的質(zhì)子，而硫脲部分將質(zhì)子提供給烯醇的β-碳。 
總結(jié)：南開(kāi)大學(xué)周其林院士和朱守非教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)金屬催化劑和手性硫脲兩種催化劑的組合，實(shí)現(xiàn)了脂肪胺N–H鍵的高對(duì)映選擇性卡賓插入，可用于合成手性氨基酸及其衍生物，條件溫和，產(chǎn)率和選擇性?xún)?yōu)良，底物適用性廣泛，整體轉(zhuǎn)化的成功取決于非手性銅催化劑和手性有機(jī)催化劑的綜合性能，這項(xiàng)研究對(duì)于手性胺的合成及相關(guān)研究具有重要意義。
文章鏈接：https://science.sciencemag.org/content/366/6468/990
E．N．Jacobsen教授點(diǎn)評(píng)鏈接：https://science.sciencemag.org/content/366/6468/948
南開(kāi)大學(xué)新聞網(wǎng)報(bào)道鏈接：http://news.nankai.edu.cn/ywsd/system/2019/11/23/030036485.shtml


撰稿人：詩(shī)路化語(yǔ)


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