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復(fù)旦麻生明院士/張俊良教授團隊JACS：Pd-催化芳基三氟甲磺酸酯和炔烴之間的對映選擇性Heck反應(yīng)

來源：化學(xué)加（ID：tryingchem）      2019-12-06
導(dǎo)讀：復(fù)旦大學(xué)麻生明院士/張俊良教授團隊近日首次報道了鈀催化的芳基三氟甲磺酸酯與炔烴之間不對稱Heck反應(yīng)，該成果發(fā)表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b10883）。
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具有軸手性的聯(lián)烯片段存在于多種活性天然產(chǎn)物和藥物中。由于其具有獨特的反應(yīng)性及其取代基的電性和空間效應(yīng)，作為合成中間體可通過環(huán)加成、親核加成、氧化、交叉偶聯(lián)、環(huán)異構(gòu)化等得到廣泛應(yīng)用。通過將軸手性轉(zhuǎn)移至中心手性，可以獲得其他方法難以合成的手性分子。鑒于手性聯(lián)烯在有機合成中的重要性，構(gòu)建手性聯(lián)烯的方法受到了廣泛關(guān)注。目前，已開發(fā)了多種構(gòu)建手性三取代聯(lián)烯的策略，包括動力學(xué)拆分、手性轉(zhuǎn)移、去對稱化、不對稱重氮偶聯(lián)、異構(gòu)化、不對稱Wittig反應(yīng)、共軛烯炔以及炔丙基衍生物的不對稱羧化、不對稱環(huán)加成和環(huán)丙烯酮衍生物的不對稱轉(zhuǎn)化等。
另一方面，通過烯烴的Heck反應(yīng)構(gòu)建C-C鍵是有機合成中最常見的方法。然而，由于乙烯基鈀的β-H消除在能量上不利，使得通過炔烴的Heck反應(yīng)合成聯(lián)烯的方法滯后。1989年，Heck課題組首次在3-己炔和2-碘代苯甲酸甲酯的反應(yīng)副產(chǎn)物中觀察到三取代聯(lián)烯（Scheme 1a）。隨后，Miura課題組利用鄰位取代的芳基溴在相關(guān)條件下進行了選擇性反應(yīng)，可能由于鄰位取代的芳基與乙烯基鈀的PdLn之間空間位阻的增加在能量上有利于β-H消除。Hamblett課題組開發(fā)了一種芳基氯與炔烴的分子內(nèi)Heck環(huán)化反應(yīng)通過配體轉(zhuǎn)換選擇性地合成聯(lián)烯或共軛二烯。2014年，Larini、Jazzar等人利用新的配體（DFOTP）借助堿的去質(zhì)子化而非Heck型鈀催化的β-H消除實現(xiàn)了芳基溴化物和炔烴之間的偶聯(lián)得到聯(lián)烯。2018年，Frantz課題組報道了水溶性dba配體/Pd(0)催化的芳基三氟甲磺酸酯和炔烴之間的Heck反應(yīng)，可以在溫和條件下得到三取代聯(lián)烯。2019年，程國林課題組首次報道了鄰位取代的芳基碘化物與1-芳基-1-炔烴之間的區(qū)域選擇性碳鈀化。然而，當(dāng)用dArFpe作為配體時，Morandi發(fā)現(xiàn)炔烴發(fā)生碘代而非Heck反應(yīng)。時至今日，由于缺乏合適的手性配體來促進不利的β-H消除以及控制對映選擇性，鈀催化的芳基三氟甲磺酸酯和炔烴之間的對映選擇性Heck型反應(yīng)尚未報道。
最近，張俊良教授課題組開發(fā)的一系列含柔性亞磺酰胺片段的新型手性膦配體（即Sadphos）在鈀催化的不對稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)、還原性Heck反應(yīng)及相關(guān)串聯(lián)反應(yīng)中表現(xiàn)出了良好的性能。為了進一步拓展這些新手性配體的應(yīng)用，作者嘗試將其用于芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯與炔烴的不對稱Heck反應(yīng)，但存在以下挑戰(zhàn)：1）如何控制產(chǎn)物比例（Heck反應(yīng)產(chǎn)物與碘代產(chǎn)物）；2）通過乙烯基鈀的β-H消除生成乙炔在能量上是不利的，尋求合適的手性配體以獲得良好的收率和高對映選擇性將充滿挑戰(zhàn)；3）聯(lián)烯產(chǎn)物易發(fā)生異構(gòu)化形成1,3-二烯產(chǎn)物；4）聯(lián)烯產(chǎn)物與有機鹵化物或三氟甲磺酸酯進一步發(fā)生Heck反應(yīng)。結(jié)合文獻報道，復(fù)旦大學(xué)麻生明院士/張俊良教授團隊認為配體是解決上述問題的關(guān)鍵，該團隊近日首次報道了鈀催化的芳基三氟甲磺酸酯與炔烴之間不對稱Heck反應(yīng)。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以芳基三氟甲磺酸酯1a與炔烴2a之間的不對稱Heck反應(yīng)作為模型反應(yīng)對反應(yīng)條件進行了篩選（Figure 1和Table 1）。作者考察了多個商業(yè)來源的手性配體如L1~L6均未能促進反應(yīng)，篩選了一系列Sadphos配體如含有游離NH部分的Ming-Phos、Xiang-Phos、Wei-Phos和Xu-Phos也未能得到產(chǎn)物。受Frantz工作的啟發(fā)，作者認為增加配體的空間位阻可能促進乙烯基鈀的β-H消除。實際上，在磺酰胺部分引入甲基得到的Xu-Phos（Xu2和Xu3）可以催化該反應(yīng)，收率為30-38%且具有中等對映選擇性（Figure 1）。因此，作者制備了一些含不同N-取代基的新Xu-Phos Xu4-Xu8（Table 1），發(fā)現(xiàn)Xu-Phos分子中氮原子上的保護基對對映選擇性和反應(yīng)性有很大影響，其中較大的取代基反應(yīng)性更好。最后，作者確定了以下最佳反應(yīng)條件：以Pd2(dba)3為預(yù)催化劑、Xu6為手性配體、Na3PO4為堿，在65 ℃ THF/H2O中可以70%的收率得到3aa（92.5:7.5 er）。當(dāng)用[Pd(allyl)Cl]2作為催化劑時，可以92%的收率得到3aa，但對映選擇性相對較低（88.5:11.5 er）；當(dāng)以Pd1為預(yù)催化劑時，可以73%的收率制備3aa（94:6 er）；其他鈀催化劑產(chǎn)生的對映選擇性和收率較低，其中Pd(II)前體優(yōu)于Pd(0)；當(dāng)用Xu8為配體時，得到的結(jié)果類似。將催化劑的負載量降至4 mol%時，得到的結(jié)果相同；將2a的用量減少至2 eq.時，也可以74%的收得到3aa（94:6 er）。此外，當(dāng)以相應(yīng)的對映體Xu8'為手性配體時，得到3aa的er值為5.5:94.5，即3aa的對映體是主要產(chǎn)物。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在確定最佳反應(yīng)條件后，作者考察了各種芳基三氟甲磺酸酯和炔烴（Scheme 2）。在標準條件下，含吸電子基和給電子基的芳基三氟甲磺酸酯均可以良好的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物，而含吸電子基的缺電子芳基三氟甲磺酸酯則表現(xiàn)出較低的反應(yīng)性（Table 2）。間位和對位取代的芳基三氟甲磺酸酯反應(yīng)相似，但鄰位取代的芳基三氟甲磺酸酯需要更長的反應(yīng)時間且對映選擇性相對較低，Xu6的性能優(yōu)于Xu8。在反應(yīng)條件下，含有酯、醛、酮和N-原子保護的氨基等官能團的底物均可以耐受，為進一步修飾提供了位點。由于在消除過程中氧原子與金屬中心配位的緣故，含有醚結(jié)構(gòu)的炔烴的對映選擇性較低。此外，非對稱炔烴通過不同的區(qū)域選擇性Heck反應(yīng)得到兩種產(chǎn)物（3al，3al'），但由于反區(qū)域選擇性Heck反應(yīng)產(chǎn)生不穩(wěn)定的聯(lián)烯基醚，只以低收率分離得到單一產(chǎn)物（3ai，3aj）。最后，通過聯(lián)烯3ca的比旋光度與文獻數(shù)據(jù)比較，將產(chǎn)物的絕對構(gòu)型定為S。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，作者在1-芳基-1-烷基炔烴的反應(yīng)中未得到聯(lián)烯產(chǎn)物（eq 1）；對于環(huán)狀炔烴，只得到環(huán)狀共軛二烯而非聯(lián)烯，這表明環(huán)狀聯(lián)烯產(chǎn)物在反應(yīng)條件下易進一步異構(gòu)化（eq 2）。作者還考察了芳基溴和芳基碘底物，其中芳基溴1u與2b的反應(yīng)可以35%的收率得到聯(lián)烯產(chǎn)物（93.5:6.5 er）。為了研究其反應(yīng)機理，在不加Na3PO4的情況下，作者用化學(xué)計量的催化劑將1a和2a反應(yīng)，并以31% NMR的收率得到3aa，這排除了借助堿的不對稱去質(zhì)子化途徑的可能性（eq 4）。 
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者進行了1a和2b之間的克級規(guī)模反應(yīng)并以84%的收率得到4a（96:4 er）（Scheme 3，a）；含硅醚保護基的手性三取代聯(lián)烯3aj經(jīng)脫保護后，在金催化劑的催化下環(huán)化得到手性2,5-二氫呋喃5（93:7 er）（Scheme 3，b）；Rh(III)-催化的N-甲氧基苯甲酰胺6與手性三取代聯(lián)烯3ab的逐步鄰位烯丙基化得到產(chǎn)物7（95.5:4.5 er）（Scheme 3，c）。根據(jù)手性配體Xu8的結(jié)構(gòu)、Sadphos與鈀的絡(luò)合方式和產(chǎn)物S-3aa的絕對構(gòu)型，作者提出了手性誘導(dǎo)模型（Figure 2）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
小結(jié)：復(fù)旦大學(xué)麻生明院士/張俊良教授團隊開發(fā)了一種鈀催化的芳基三氟甲磺酸酯和炔烴之間的不對稱Heck反應(yīng)，通過含較大位阻N-取代基的Xu-Phos的利用使在能量上不具優(yōu)勢的乙烯基鈀的β-H消除得以順利進行。該反應(yīng)在溫和條件下可以中等至高收率得到含各種官能團的手性三取代聯(lián)烯，其er值最高可達96.5: 3.5。此外，通過將軸手性轉(zhuǎn)移至中心手性，可以為構(gòu)建分子的手性提供不可替代的方法。

撰稿人：爽爽的朝陽


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