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含大體積側(cè)鏈的氨基酸不僅是許多天然產(chǎn)物和藥物中的重要結(jié)構(gòu)片段如Saxagliptin和Asunaprevir等（Figure 1a），還是通過外配位（Figure 1b）或內(nèi)配位途徑（Figure 1c）進(jìn)行對映選擇性C-H官能團(tuán)化的有效手性配體。最早，Hashimoto課題組將一系列鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的氨基酸衍生物作為二銠(II)絡(luò)合物的有效配體用于carbenoid的對映選擇性C-H插入。大體積叔亮氨酸（Tle）衍生的催化劑Rh₂(S-NTTL)₄通常具有最佳的對映體控制，除氨基酸側(cè)鏈的空間體積外，鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基的種類在不對稱誘導(dǎo)中也起關(guān)鍵作用；Müller和Dauban等人報(bào)道1,8-萘甲?；Ｗo(hù)的Tle衍生的催化劑Rh₂(S-NTTL)₄是進(jìn)行高度非對映選擇性分子間C-H胺化的最佳催化劑；Davies課題組合成了大體積催化劑Rh₂(S-PTAD)₄和Rh₂(S-TCPTAD)₄用于carbenoid的不對稱C-H插入。最近，鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)的大體積側(cè)鏈氨基酸也成為Cp^*Co(III)-催化的C-H活化的常用手性配體；Cramer課題組報(bào)道了手性Cpx Ir(III)/Rh(III)和Phth-Tle之間的強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)膦氧化物的對映選擇性C-H官能團(tuán)化。大體積側(cè)鏈氨基酸在Cp^*Co(III)-催化的C-H活化中也表現(xiàn)出顯著的活性；Matsunaga課題組報(bào)道了由非手性Cp^*Co(III)/雙氮原子保護(hù)的(S)-H₂-BHTL催化的硫代乙酰胺的對映選擇性C(sp³)-H酰胺化反應(yīng)。通過上述研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)鏈的體積和保護(hù)基的結(jié)構(gòu)都可以顯著影響不對稱誘導(dǎo)和反應(yīng)性。然而，大體積氨基酸的有限利用度阻礙了不對稱C-H活化的進(jìn)一步發(fā)展。因此，迫切需要開發(fā)新的合成策略用以構(gòu)建含大體積側(cè)鏈的手性氨基酸。

毫無疑問，通過易得的大體積叔亮氨酸的直接官能團(tuán)化可以快速實(shí)現(xiàn)氨基酸空間體積的增加，這可能在不對稱反應(yīng)中得到廣泛的應(yīng)用。盡管利用共價(jià)連接的外源導(dǎo)向基團(tuán)（DG）對脂肪族羧酸衍生物進(jìn)行直接官能化已經(jīng)開展了充分的研究，但是由于羧基的弱導(dǎo)向能力導(dǎo)致的低反應(yīng)性，在不引入外源DG情況下進(jìn)行羧酸的脂肪族C-H鍵直接轉(zhuǎn)化仍然充滿挑戰(zhàn)。最近，余金權(quán)等人報(bào)道了經(jīng)由動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的五元鈀環(huán)過渡態(tài)進(jìn)行的鈀催化游離羧酸的β-C(sp³)-H官能團(tuán)化。然而，利用弱配位羧酸鹽DG經(jīng)由六元鈀環(huán)過渡態(tài)進(jìn)行遠(yuǎn)程C(sp³)-H功能團(tuán)化尚未報(bào)道。近日，浙江大學(xué)史炳鋒課題組報(bào)道了鈀催化的羧酸鹽導(dǎo)向的γ-C(sp³)-H芳基化，可以通過熱力學(xué)不穩(wěn)定的六元鈀環(huán)合成各種大位阻氨基酸（Figure 1d）。

（圖片來源：Chem. Sci.）

首先，作者以Phth-Tle-OH（1）與1-碘-4-甲氧基苯（2a）為模型底物篩選了一系列氮原子單保護(hù)的氨基酸配體，并發(fā)現(xiàn)以Ac-Tle-OH為配體時(shí)可以15%的收率得到芳基化產(chǎn)物3a。作者假設(shè)，Ac-Tle-OH中的大體積側(cè)鏈在反應(yīng)中具有促進(jìn)作用。隨后，作者通過對添加劑篩選發(fā)現(xiàn)：Ag₃PO₄可以促進(jìn)反應(yīng)使芳基化產(chǎn)物3a的收率提高至40%，Ag₃PO₄可能發(fā)揮雙重作用（鹵化物清除劑和異核活性物質(zhì)利于C-H裂解）。通過對反應(yīng)溫度的考察發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度為70 ℃時(shí)最佳。當(dāng)用3 e.q. 2a時(shí)，得到單芳基化產(chǎn)物3a（56%）和二芳基化產(chǎn)物3a'（15%）；當(dāng)以D-Ac-Tle-OH為配體時(shí)，結(jié)果類似（3a，57%；3a'，14%）。最終，作者確定了以下1與2a之間的γ-選擇性芳基化條件（Conditions A）：10 mol% Pd(OAc)₂、30 mol% Ac-Tle-OH、1.0 e.q. K₂CO₃、1.0 e.q. Ag₃PO₄，在70 ℃ HFIP溶劑中敞口反應(yīng)24 h。

在確定最佳反應(yīng)條件后，作者考察了芳基碘化物的適用范圍（Figure 2）。在最佳反應(yīng)條件下，含有吸電子基和給電子基的底物均可以良好的收率得到預(yù)期產(chǎn)物；在芳基碘化物的對位或間位可以耐受吸電子基團(tuán)，例如乙?；?、甲氧羰基和甲?；?；多取代的芳基碘化物也可以進(jìn)行反應(yīng)并以中等收率得到預(yù)期產(chǎn)物。此外，在最佳反應(yīng)條件下，Phth-Ala-OH的β-C-H芳基化反應(yīng)順利得到β-芳基化產(chǎn)物（51%）。

（圖片來源：Chem. Sci.）

最近，過渡金屬催化的C-H活化已成為進(jìn)行結(jié)構(gòu)復(fù)雜多肽后期修飾的最有效策略之一。然而，多肽的C(sp³)-H官能團(tuán)化主要取決于二齒DGs或多肽骨架的雙重配位。作者發(fā)現(xiàn)，在稍加改進(jìn)的條件（Conditions B：Ag₂SO₄代替Ag₃PO₄）下，本方法對多肽是可行的：含有甘氨酸、環(huán)己甘氨酸和亮氨酸的二肽與2c順利反應(yīng)并以中等收率得到芳基化產(chǎn)物。余金權(quán)課題組報(bào)道了多肽骨架的N,O-或N,N-雙配位作用下多肽中N端氨基酸的C-H活化。值得注意的是，弱配位的羧酸DG優(yōu)于多肽骨架的強(qiáng)配位雙齒DG，并且選擇在Tle殘基的γ-C(sp³)-H鍵反應(yīng)（Figure 3b）。此外，該方法也可以耐受三肽，但由于N,N-雙配位的競爭配位，使得收率較低（5g，34%；5h，23%）。其特殊的選擇性可能源于六元鈀環(huán)比5,6-稠合雙環(huán)更容易形成（Figure 3b，Int-A1 vs Int-B1； Int-A2 vs Int-B2）。當(dāng)N-Phth-Ala-Tle-OH（4i，N端含有丙氨酸殘基的二肽）作為底物時(shí)，芳基化選擇性地發(fā)生在N端的β-甲基上。這種選擇性與余金權(quán)的報(bào)道一致，后者通過N,O-雙配位形成五元鈀環(huán)比通過單齒羧酸鹽DG形成六元鈀環(huán)更有利（Figure 3c，IntB3 vs Int-A3）。

（圖片來源：Chem. Sci.）

考慮到鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基在不對稱反應(yīng)中具有重要影響，該方法需要與多種鄰苯二甲酰亞胺具有很高的兼容性。因此，作者考察了其他保護(hù)基在羧酸鹽導(dǎo)向的γ-C(sp³)-H芳基化反應(yīng)中的耐受性（Figure 4），發(fā)現(xiàn)各種鄰苯二甲酰亞胺與均該反應(yīng)相容并可以中等至高收率得到芳基化產(chǎn)物7，特別是可以耐受多種用于不對稱C-H活化的鄰苯二甲酰亞胺如1,8-萘甲?；?/span>7e）、7g、四氯鄰苯二甲酰基（7h）、2,3-萘甲酰基（7i）。琥珀酰亞胺保護(hù)的Tle（6j）也可以參與反應(yīng)并以59%的收率得到預(yù)期產(chǎn)物7j。此外，Ac-Tle-OH也可以較低收率生成預(yù)期產(chǎn)物7kc（22%，mono: di = 3:1）。然而，烷氧羰基保護(hù)基如Boc、Fmoc和Cbz等不耐受該反應(yīng)條件。 

（圖片來源：Chem. Sci.）

為了證明該方法的實(shí)用性，作者進(jìn)行了3a的克級(jí)規(guī)模合成（Scheme 1a）：1和2a反應(yīng)以59%的收率得到3a（2.18 g）和12%的收率得到3a'（0.59 g），而沒有光學(xué)純度損失，這是作為手性配體應(yīng)用的前提和必要條件。最后，作者通過使用所得的含大體積側(cè)鏈氨基酸作為手性配體進(jìn)一步證明了該方法的實(shí)用性（Scheme 1b）。硫酰胺8與二噁唑酮9之間Co(III)-催化的C(sp³)-H酰胺化實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，7g和7gc反應(yīng)效率高且具有良好的對映體控制（7g，86.5:13.5 er；7gc，87:13 er；(S)-H₂-BHTL, 87:13 er^7a）。這些結(jié)果表明，修飾的氨基酸在不對稱反應(yīng)中具有很高的潛力，特別是考慮到保護(hù)基片段和芳基骨架這兩個(gè)位點(diǎn)易于多樣化修飾。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

小結(jié)：浙江大學(xué)史炳鋒課題組開發(fā)了一種鈀催化的羧酸鹽導(dǎo)向的γ-C(sp³)-H芳基化方法用于大量合成大體積側(cè)鏈的氨基酸和多肽，該方法是首個(gè)使用弱配位導(dǎo)向基團(tuán)進(jìn)行多肽的后期C(sp³)-H官能團(tuán)化的案例。此外，通過該方法所得的含有大體積側(cè)鏈的氨基酸已成功用于不對稱C(sp³)-H活化中的手性配體。 

撰稿人：爽爽的朝陽