酰胺及腈類化合物是重要的基本化學(xué)品，被廣泛應(yīng)用在材料、農(nóng)藥、醫(yī)藥、生命等領(lǐng)域中。在藥物化學(xué)工業(yè)中，酰胺鍵的構(gòu)建是應(yīng)用最為廣泛的化學(xué)反應(yīng)，約占總反應(yīng)類型數(shù)的25%（Nat. Rev. Drug. Discov., 2018, 17, 709）。長期以來，發(fā)展高效的酰胺合成方法一直是合成化學(xué)的主要目標(biāo)之一。2007年美國化學(xué)會綠色化學(xué)研究所（由來自全球主要制藥行業(yè)的成員組成）將酰胺的制備視為有機(jī)化學(xué)面臨的重要挑戰(zhàn)（Nature, 2011, 480, 471）。 在合成化學(xué)領(lǐng)域，許多經(jīng)典的化學(xué)反應(yīng)被冠以人名，以表彰和紀(jì)念發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)和研究該反應(yīng)的化學(xué)家們。發(fā)現(xiàn)于1923年的施密特反應(yīng)（Schmidt Reaction），利用疊氮酸或疊氮化物和醛、酮反應(yīng)，被廣泛用作酰胺和腈高效合成的方法（圖一）。盡管施密特反應(yīng)被廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物及藥物合成中，但是，這一反應(yīng)依賴于具有潛在爆炸性和高毒性的疊氮化物的使用，這嚴(yán)重制約了該方法在更多藥物、精細(xì)化工品和材料合成中的應(yīng)用和發(fā)展。因此，如何發(fā)展溫和、廉價、高效的含氮試劑，從而解決施密特反應(yīng)中疊氮試劑的弊端，這已經(jīng)成為困擾合成化學(xué)家多年的難題。
圖一 利用醛、酮合成腈、酰胺的施密特反應(yīng)
焦寧團(tuán)隊獨辟蹊徑，首次利用硝基甲烷作為簡單易得、安全穩(wěn)定的氮源，完成了上述施密特反應(yīng)中疊氮試劑的替代，實現(xiàn)了高附加值酰胺及腈類化合物的高效合成，該成果以Research Report的形式，在線發(fā)表在國際權(quán)威期刊 Science 上，題為“硝基甲烷作為氮供體的施密特（Schmidt）類型反應(yīng)制備酰胺和腈（Nitromethane as a nitrogen donor in Schmidt-type formation of amides and nitriles）”。該研究不僅使得施密特反應(yīng)擺脫了對疊氮試劑的依賴，解決了酰胺合成中存在的挑戰(zhàn)問題，而且對硝基化合物的新應(yīng)用提供了新的思路，并有望為進(jìn)一步新反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)提供新的策略。 硝基甲烷是合成化學(xué)中的一種普通的溶劑分子，研究提出了級聯(lián)活化策略（Cascade Activation Strategy-CAS）（圖二），巧妙設(shè)計了硝基甲烷經(jīng)過三氟甲磺酸酐/甲酸/乙酸（Tf2O/HCOOH/AcOH）的級聯(lián)活化體系，從而開拓了硝基甲烷小分子的新應(yīng)用，改變了其傳統(tǒng)的反應(yīng)性，使得其能夠作為一種新穎、穩(wěn)定的氮源用于酰胺及腈類化合物的合成，從而開發(fā)了廉價、溫和、高效的氮原子引入綠色新方法。
圖二 級聯(lián)活化策略改變硝基甲烷傳統(tǒng)性質(zhì)，開拓新功能
該研究還進(jìn)一步將施密特反應(yīng)的底物范圍從傳統(tǒng)的醛、酮拓展到炔烴、芳烴等來源豐富的化合物原料（圖三），為碳?xì)浠衔锏牡右胩峁┝诵碌乃悸罚瑢崿F(xiàn)了一些來源于石油化工的大宗化合物到高附加值酰胺化合物的直接轉(zhuǎn)化。特別是，簡單的環(huán)己酮原料經(jīng)過該方法就可以被高效的轉(zhuǎn)化為制備尼龍6的單體己內(nèi)酰胺，從而為該重要的工業(yè)化工品的制備提供了新的合成路徑。同時，新方法在藥物活性分子的合成和結(jié)構(gòu)修飾中展示出了良好的應(yīng)用前景。在硝基甲烷小分子活化的基礎(chǔ)上，該研究所發(fā)展的“級聯(lián)活化策略”有望為更多有機(jī)小分子活化、以及新反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)提供新的思路。圖三 利用硝基甲烷為氮源的酰胺、腈制備新方法
北京大學(xué)藥學(xué)院2015級博士研究生劉建忠為該論文的第一作者，北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一通訊單位，焦寧教授為通訊作者。該研究受科技部973項目、國家自然科學(xué)基金委重點項目等項目資助。 該工作發(fā)表后，得到了同領(lǐng)域科學(xué)家的廣泛關(guān)注和評議： 南開大學(xué)周其林院士認(rèn)為：Schmidt 重排反應(yīng)是將醛酮化合物轉(zhuǎn)變成酰胺和腈類化合物的經(jīng)典方法，在藥物合成中廣泛使用。但是該方法的一大缺點是使用有毒、易爆炸的疊氮試劑。在過去幾十年里，化學(xué)家們一直在尋找疊氮試劑的替代物，但是始終沒有取得突破。近期，北京大學(xué)藥學(xué)院焦寧教授發(fā)現(xiàn)用簡單的硝基甲烷就可以將醛酮化合物轉(zhuǎn)變成酰胺和腈類化合物。硝基甲烷是常用的有機(jī)溶劑，非常穩(wěn)定和安全。焦寧的方法還可以將炔烴和烷基苯轉(zhuǎn)變成酰胺化合物，因此比Schmidt 重排反應(yīng)的用途更廣。這一新發(fā)現(xiàn)為酰胺和腈類化合物提供了一個安全和高效的制備方法，對于藥物合成具有重大意義。 北京大學(xué)席振峰院士認(rèn)為：含氮化合物被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等領(lǐng)域，發(fā)展高效、高選擇性的“氮化反應(yīng)”具有重要的基礎(chǔ)科學(xué)意義和巨大的實際應(yīng)用價值，而其中氮化試劑是關(guān)鍵之一。近年來焦寧教授研究團(tuán)隊已經(jīng)在碳?xì)浠衔锏摹暗毖芯糠矫嫒〉昧艘幌盗兄匾芯砍晒?。在本工作中，焦寧教授巧妙地將硝基甲烷發(fā)展成氮化試劑，高效合成具有重要價值的酰胺或腈類化合物，無疑是“氮化反應(yīng)”的一個重大突破。 上海交通大學(xué)丁奎嶺院士認(rèn)為：綠色化學(xué)強調(diào)原料—過程—產(chǎn)品的全鏈條綠色化，有著將近百年歷史的Schmidt反應(yīng)是合成酰胺和腈類重要化學(xué)品的基本轉(zhuǎn)化過程，但是這一轉(zhuǎn)化過程需要劇毒和易爆的疊氮酸為原料，找到劇毒和易爆疊氮酸的替代物，是實現(xiàn)上述過程綠色化的關(guān)鍵。焦寧與合作者受Nef過程啟發(fā)，利用硝基甲烷在合適的條件下可以被現(xiàn)場活化生成羥胺衍生物作為活性“N”元素給體，繼而與酮或者醛發(fā)生反應(yīng)，生成相應(yīng)的酰胺和腈類化合物，避免了疊氮酸的使用，將Schmidt重排反應(yīng)向著綠色化推動了一大步。丁院士同時也指出:"如何使用廉價的活化試劑替代三氟甲磺酸酐實現(xiàn)對硝基甲烷的活化，以跨越成本障礙、真正實現(xiàn)工業(yè)應(yīng)用，這將是未來進(jìn)一步需要解決的問題之一。"
https://science.sciencemag.org/content/early/2019/12/04/science.aay9501
焦寧教授長期致力于綠色化學(xué)、藥物合成的綠色化、基于代謝類疾病的新藥發(fā)現(xiàn)研究，在綠色的1）氧化反應(yīng)；2）氮化反應(yīng)（Nitrogenation Reactions）；3）鹵化反應(yīng)等研究中取得了一系列創(chuàng)新性的成果，提出了簡單碳?xì)浠衔锏戏磻?yīng)的概念，利用氧氣為氧化劑突破了氧合反應(yīng)的瓶頸，通過氧化、氮化、鹵化反應(yīng)實現(xiàn)藥物活性中間體的綠色、高效合成及修飾，取得了多項創(chuàng)新性成果，為布洛芬、酮洛芬、萘普生、扎托洛芬、雌酚、生育酚、花椒毒素，扁豆毒素，青藤堿等藥物和天然產(chǎn)物的后期高效修飾提供了有效方法。獲批發(fā)明專利10 項；以責(zé)任作者在Nat. Chem.、Nat. Catal.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Acc. Chem. Res.等雜志發(fā)表論文160余篇，論文累計他引1萬余次，受到國內(nèi)外廣泛關(guān)注。焦寧教授先后獲得國家杰出青年基金（2013）、教育部“長江學(xué)者”特聘教授（2015）、“百千萬人才工程” 國家級人選（2017）、“萬人計劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才（2018）等多項基金和人才計劃，2018年入選享受國務(wù)院特殊津貼專家。
劉建忠，碩士畢業(yè)于中科院成都生物所，2015年9月加入焦寧教授研究團(tuán)隊進(jìn)行博士學(xué)習(xí)。博士期間的課題集中在氮原子引入的新試劑及新策略研究，在芳烴的直接伯胺化及小分子活化領(lǐng)域取得優(yōu)異成績，并完成30多個天然產(chǎn)物及藥物活性分子的結(jié)構(gòu)修飾和改造，相關(guān)研究成果發(fā)表在Nat. Chem., Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上。在讀期間獲博士研究生國家獎學(xué)金、北京大學(xué)學(xué)術(shù)創(chuàng)新獎、北京大學(xué)優(yōu)秀博士論文、北京大學(xué)優(yōu)秀畢業(yè)生等獎勵，即將赴英國劍橋大學(xué)開展博士后研究。
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