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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

雜雙環(huán)八氫異吲哚骨架普遍存在于天然產(chǎn)物和藥物中，如治療Ⅱ型糖尿病口服降糖藥米格列奈（Mitiglinide），治療慢性瘙癢癥的Serlopitant和抗精神病藥物哌羅匹隆（Perospirone）（Figure 1a）。因此，一些高效、選擇性的方法已被開(kāi)發(fā)用于制備此類(lèi)骨架。該類(lèi)方法包括1,6-烯與烯烴或炔的[2+2+2]環(huán)加成，含烯或炔基乙烯基環(huán)丙烷的環(huán)加成，兩者均由銠催化完成。但是，由于這些金屬催化環(huán)加成反應(yīng)對(duì)空間和電子要求較高，導(dǎo)致無(wú)法獲得多種八氫異吲哚衍生物。

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最近，作者通過(guò)N-烯丙基-N-糠酰胺作為底物，實(shí)現(xiàn)了分子內(nèi)呋喃Diels-Alder反應(yīng)，一步合成了氧橋聯(lián)的六氫異吲哚衍生物（Figure 1b），這些含有氧橋鍵和烯烴基的產(chǎn)物可進(jìn)一步作為其它反應(yīng)的底物。盡管這種方法早已為人所知，并且已經(jīng)得到充分研究，但底物范圍仍然受到限制?；罨鶊F(tuán)（含鹵素的呋喃環(huán)或含吸電子基團(tuán)的烯烴）通常是反應(yīng)所必需的。未活化底物的環(huán)加成反應(yīng)是可逆的，即使是無(wú)空間位阻的單取代末端烯烴底物也可以進(jìn)行Diels-Alder逆反應(yīng)，從而再生原料。另外，未活化的非末端烯烴通常是不反應(yīng)的。更重要的是，未活化的底物（如羰基）與催化劑缺乏締合，使得外部控制立體選擇幾乎不可能。在此，南開(kāi)大學(xué)王曉晨研究員課題組報(bào)道了，可將底物范圍擴(kuò)大到包括多位阻親二烯體的呋喃Diels-Alder反應(yīng)，涉及硼烷催化的氫化硅烷化串聯(lián)過(guò)程（Figure 1c）。出人意料的是，通過(guò)改變硅烷基可實(shí)現(xiàn)立體選擇性控制，對(duì)照實(shí)驗(yàn)和計(jì)算研究表明，硅烷基的空間體積決定了反應(yīng)機(jī)理途徑。

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首先，作者以呋喃1a作為模型底物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選（Table 1）。反應(yīng)結(jié)果表明，在無(wú)催化劑時(shí)，當(dāng)1a在甲苯中以120 ℃加熱12小時(shí)，僅獲得7％收率的Diels-Alder產(chǎn)物2a，剩余均為未轉(zhuǎn)化的底物（entry 1）。而在Et₃SiH和B(C₆F₅)₃催化條件下，環(huán)加成/醚斷裂串聯(lián)反應(yīng)即可發(fā)生，得到產(chǎn)率為50％的六氫異吲哚3a（entry 2），剩余的則為原料分解產(chǎn)生的未知物。該結(jié)果證實(shí)，醚斷裂可將原本不利的[4+2]環(huán)加成反應(yīng)向產(chǎn)物3a平衡。其它氫硅烷（Ph₃SiH、PhMe₂SiH、Ph₂SiH₂、Et₂SiH₂和PhSiH₃）均未能提高3a的產(chǎn)率（entries 3-7）。然而，令作者驚訝的是，當(dāng)測(cè)試ⁱPr₃SiH時(shí)（entry 8），反應(yīng)獲得的產(chǎn)物不是3a而是4a（94％），4a作為3a的非對(duì)映異構(gòu)體，通過(guò)NMR和單晶X-射線(xiàn)已確認(rèn)結(jié)構(gòu)的正確性。此外，所有立體中心都是在呋喃Diels-Alder反應(yīng)中形成，其選擇性?xún)H由底物的電子和空間效應(yīng)控制，而此篩選結(jié)果表明，改變硅烷基也會(huì)影響立體選擇性的結(jié)果。

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接下來(lái)，作者通過(guò)多種底物1與Et₃SiH或ⁱPr₃SiH反應(yīng)，研究硅烷基對(duì)串聯(lián)反應(yīng)選擇性的影響（Table 2）。1a可與兩種硅烷反應(yīng)，分別獲得3a（45％）和4a（85％）（entry 1）。當(dāng)E-烯烴上的取代基改為正丙基、異丙基或芐基（1b-1d）時(shí)，串聯(lián)反應(yīng)會(huì)根據(jù)氫硅烷的不同獲得相應(yīng)的異構(gòu)體（entries 2-4）。但是，溴乙基取代的底物1e與Et₃SiH反應(yīng)獲得復(fù)雜的混合物，而與ⁱPr₃SiH反應(yīng)則獲得62％收率的4e（entry 5）。此外，1,1-二取代的烯烴1f和1g同樣可以進(jìn)行反應(yīng)，獲得具有手性中心的產(chǎn)物（entries 6-7），這些手性產(chǎn)物（3f、3g和4g）具有良好非對(duì)映選擇性，但4f的dr相對(duì)較低。在選擇無(wú)空間位阻的底物1h時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)，與Et₃SiH反應(yīng)具有高選擇性，而與ⁱPr₃SiH反應(yīng)則表現(xiàn)出較差的選擇性（entry 8）。具有共軛二烯（1i）的底物，近端烯烴優(yōu)先發(fā)生環(huán)化，得到六氫異吲哚3i和4i（entry 9）。令作者驚訝地的是，對(duì)于具有多位阻的三取代烯烴的底物1j同樣可以取得較好的結(jié)果（entry 10）。此外，芳環(huán)上取代基不受電子效應(yīng)影響，一系列帶有末端芳基的底物（entries 11-16）均能順利的反應(yīng)。有趣的是，當(dāng)使用含有Z-烯烴的底物與Et₃SiH和ⁱPr₃SiH反應(yīng)，獲得與產(chǎn)物相同的非對(duì)映異構(gòu)體（entries 17-18）。

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為了研究反應(yīng)機(jī)理，特別是硅烷基控制選擇性的起源，作者進(jìn)行了多組對(duì)照實(shí)驗(yàn)（Figure 2）。首先，使Et₃SiD與1a在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，Et₃SiD中的氘被轉(zhuǎn)移到環(huán)己烯的烯丙基位置（Figure 2a），表明烯烴中氫化物加成與Diels-Alder環(huán)加成中間體已經(jīng)產(chǎn)生。相反，ⁱPr₃SiD的氘被轉(zhuǎn)移到與甲硅烷氧基相連的碳上（Figure 2b），說(shuō)明4a可能是酮?dú)浠柰榛漠a(chǎn)物。接下來(lái)，作者在5-位上用氘標(biāo)記呋喃，氘代1a與Et₃SiH反應(yīng)后，氘仍處于該位置（Figure 2c），但使用ⁱPr₃SiH時(shí)，氘轉(zhuǎn)移到相鄰的碳上（Figure 2d）。這些實(shí)驗(yàn)表明，該反應(yīng)是通過(guò)兩種不同的途徑進(jìn)行。作者推測(cè)，Et₃SiH的反應(yīng)可能涉及呋喃Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)和醚斷裂串聯(lián)過(guò)程，而與ⁱPr₃SiH的反應(yīng)可能涉及1,2-氫遷移和酮?dú)浠柰榛倪^(guò)程。

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此外，呋喃Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)生成的中間體，可對(duì)機(jī)理的正確性進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。因此作者從無(wú)空間位阻的底物1h著手，合成環(huán)加成中間體2h。底物2h與Et₃SiH在80 ℃下反應(yīng)1小時(shí)獲得83％收率的串聯(lián)產(chǎn)物3h（Figure 2e），而與ⁱPr₃SiH反應(yīng)僅獲得9％收率的4h，而酮5則為主產(chǎn)物（Figure 2f）。此外，2h在B(C₆F₅)₃催化下80 ℃加熱1小時(shí)，獲得90％收率的5（Figure 2g）。這些結(jié)果表明，與ⁱPr₃SiH的串聯(lián)反應(yīng)是經(jīng)酮5中間體（由B(C₆F₅)₃促進(jìn)2h開(kāi)環(huán)產(chǎn)生）。5與ⁱPr₃SiH在一當(dāng)量的B(C₆F₅)₃催化下反應(yīng)1小時(shí)，獲得77％收率的4h（Figure 2h），其選擇性與串聯(lián)反應(yīng)所觀察到的結(jié)果相同（Table 2, entry 8）。然而，當(dāng)使用催化量的B(C₆F₅)₃時(shí)，獲得收率極低的4h以及未反應(yīng)的原料（Figure 2i）。這些結(jié)果表明，相對(duì)于催化劑而言，過(guò)量5會(huì)抑制氫化硅烷化反應(yīng)，可能是因?yàn)?/span>5與ⁱPr₃SiH和B(C₆F₅)₃的配位時(shí)存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。因此，在1h與ⁱPr₃SiH的串聯(lián)反應(yīng)中，5的濃度必須保持較低。另一組對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，作者發(fā)現(xiàn)，5與Et₃SiH反應(yīng)，生成了非對(duì)映異構(gòu)體混合物（Figure 2j）?？紤]到1h與Et₃SiH串聯(lián)反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的非對(duì)映選擇性（Table 2, entry 8），作者得出結(jié)論，與Et₃SiH的串聯(lián)反應(yīng)，僅通過(guò)氧橋的硅烷基化斷裂進(jìn)行，而不是通過(guò)酮中間體的氫化硅烷化進(jìn)行。

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基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者首先提出底物1a與Et₃SiH反應(yīng)機(jī)理（Figure 3a）。在1a與Et₃SiH的串聯(lián)反應(yīng)中，環(huán)加成中間體2a與硼烷活化的氫硅烷絡(luò)合物6反應(yīng)，得到離子對(duì)7（硅烷基離子與氧橋鍵合），隨后開(kāi)環(huán)并將負(fù)氫轉(zhuǎn)移至烯丙基碳正離子8上，從而獲得產(chǎn)物3a，并使催化劑再生。

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隨后，作者提出了底物1a與ⁱPr₃SiH反應(yīng)的機(jī)理，涉及兩個(gè)催化循環(huán)過(guò)程（Figure 3c）。在循環(huán)A中，B(C₆F₅)₃與2a的氧橋結(jié)合形成絡(luò)合物9，經(jīng)醚鍵斷裂產(chǎn)生兩性離子中間體10，再經(jīng)1,2-氫遷移得到硼烷-酮配合物11。B(C₆F₅)₃從11上解離生成酮12，該酮進(jìn)入催化循環(huán)B，即硼烷催化的酮?dú)浠柰榛磻?yīng)。在此循環(huán)中，負(fù)氫從HB(C₆F₅)₃-轉(zhuǎn)移至14中位阻較小羰基的一面，從而觀察到4a的立體化學(xué)特征。

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最后，作者通過(guò)對(duì)4a的后期修飾以證明該方法的實(shí)用價(jià)值（Figure 4）。如4a與鎂反應(yīng)，很容易去除對(duì)甲苯磺酰基保護(hù)基，生成游離胺15。而使用m-CPBA氧化烯烴，可獲得環(huán)氧化物（反式-16和順式-16）。還可以通過(guò)硼氫化氧化獲得羥基化合物（順式17和反式17）。此外，硅烷基可以用TBAF斷裂，得到未保護(hù)的羥基化合物18（使用PCC氧化得到酮12或在Pd/C上氫化得到順式-雙環(huán)八氫異吲哚19，在兩種情況下產(chǎn)率都很高）。

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