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Sp³ C-S鍵在現(xiàn)代有機(jī)合成、天然產(chǎn)物和藥物中發(fā)揮著重要作用。例如，抗真菌藥Butoconazole和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物Nelfinavir（Scheme 1）。臨床實(shí)驗(yàn)表明， Sp³ C-S鍵的引入可以改善藥物分子的生物學(xué)活性。除此之外，Sp³ C-S鍵還存在于半胱氨酸等天然氨基酸中。考慮到含Sp³ C-S鍵化合物的重要性，迫切需要開發(fā)能夠通過C-H鍵的直接官能團(tuán)化高效選擇性地構(gòu)建Sp³ C-S鍵的方法。此外，這些方法還可以促進(jìn)復(fù)雜分子的后期官能團(tuán)化，有利于分子多樣化和化合物庫構(gòu)建。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

傳統(tǒng)的構(gòu)建Sp³ C-S鍵的方法是通過金屬硫醇鹽與烷基鹵化物間的親核取代來實(shí)現(xiàn)的（Scheme 2a），但其對空間位阻敏感。隨著過渡金屬催化劑的發(fā)展，過渡金屬催化的有機(jī)鹵化物/烯烴和硫醇/硫醚的交叉偶聯(lián)可以更有效地引入Sp³ C-S鍵（Scheme 2b）。同時(shí)，烯烴的氫硫醇化提供了一種構(gòu)建Csp³-S鍵的方法，但該方法需要將底物預(yù)官能團(tuán)化，并且其區(qū)域選擇性主要取決于底物的結(jié)構(gòu)（Scheme 2c）。此外，雜原子鄰位Sp³ C-H 鍵（Scheme 2d）以及導(dǎo)向基輔助（Scheme 2e）的Sp³ C-H 鍵的直接硫醇化反應(yīng)提供了一種構(gòu)建Csp³-S鍵的方法。Sp³ C-H鍵的直接硫醇化仍然充滿著挑戰(zhàn)。

受Hofmann-L?ffler-Freytag（HLF）反應(yīng)的啟發(fā)，通過自由基途徑的C-H官能團(tuán)化為構(gòu)建目標(biāo)分子提供了新途徑。盡管基于該路徑來實(shí)現(xiàn)碳?xì)滏I官能團(tuán)的反應(yīng)已經(jīng)取得了豐碩的成果，但對于碳硫鍵及碳硒鍵的轉(zhuǎn)化尚未報(bào)道?；谔剂蜴I在藥物分子及天然產(chǎn)物中的重要性，陜西師范大學(xué)楊明瑜課題組在前期1,5-HAT的分子內(nèi)胺化反應(yīng)（Chem.Commun., 2017, 53, 5744）及分子間氧化反應(yīng)（Chem. Sci., 2018, 9, 6374）研究的基礎(chǔ)上，開發(fā)了一種通過光驅(qū)動/銅催化的1,5-HAT策略的脂肪胺類化合物的選擇性硫醇化（Scheme 2f），該成果發(fā)表于近期Chem. Sci.（DOI: 10.1039/C9SC04169A）。

  （圖片來源：Chem. Sci.）

首先，作者以N-氟甲苯磺酰胺1a和二苯二硫醚2a作為模型底物進(jìn)行研究（Table 1）。經(jīng)過條件優(yōu)化后，發(fā)現(xiàn)在藍(lán)色LED存在下，以10 mol% Cu(acac)₂、10 mol% 1,10-phenanthroline（L1）、1.4 eq. Na₂HPO₄和1.7 eq.銦粉的混合物作為添加劑時(shí)可以75%的分離收率得到預(yù)期的δ-硫醇化產(chǎn)物3a。對照實(shí)驗(yàn)表明：在沒有銅催化劑或配體存在下，收率顯著下降；在無光照情況下僅以36%的收率得到預(yù)期產(chǎn)物，表明光在該轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵作用；在沒有銦粉和堿存在下，收率較低。此外，利用其他銅絡(luò)合物，均導(dǎo)致收率降低。在光氧化還原反應(yīng)中，脂肪胺通常是良好的還原劑，但加入三乙胺會抑制該反應(yīng)。為了確定銅絡(luò)合物在該轉(zhuǎn)化中的作用，作者分別用Ir和Ru代替Cu，但結(jié)果均不理想，表明銅在該反應(yīng)中不僅是光氧化還原催化劑，還有其他作用。

 （圖片來源：Chem. Sci.） 

確定最佳反應(yīng)條件后，作者考察了二硫化物的適用范圍（Table 2）。含有給電子基團(tuán)如甲基、甲氧基和乙酰氧基的二硫化物均具有良好的耐受性；含有鹵素甚至多鹵或氟取代的芳基二硫化物也可以參與硫醇化反應(yīng)；然而，含硝基的二硫化物導(dǎo)致反應(yīng)性降低。苯硫基在光電材料中通常具有特殊的性質(zhì)，能以可接受的收率得到預(yù)期產(chǎn)物。此外，二硫化芐可以較低的收率（45%）得到δ-芐硫醚。當(dāng)用二硒化物代替二硫化物時(shí)，也可以實(shí)現(xiàn)δ-硒化。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

作者開發(fā)的C-H硫醇化方法也可以用于各種電性和空間因素的伯、仲和叔脂肪族C-H鍵的官能團(tuán)化（Table 3）。對于α-位含有取代基的N-氟甲苯磺酰胺底物，伯C-H鍵的硫醇化收率略有提高。此外，N-氟甲酰胺也是該轉(zhuǎn)化的良好底物。仲C-H鍵的官能團(tuán)化可以選擇性得到一系列硫醚衍生物。即使底物中含有較長碳鏈，該反應(yīng)也僅發(fā)生在δ-位。然而，在線性N-氟酰胺底物β-位的gem-二烷基未能提高收率。與生物學(xué)相關(guān)的官能團(tuán)如Nphth、羧酸酯和OTBDMS以及OBz等均具有良好的耐受性。對于在反應(yīng)中心附近含雜原子的4h和4j，只觀察到δ-選擇性。四元-七元的環(huán)烷烴可以良好的收率進(jìn)行硫醇化。相比于叔丁基，金剛烷基可以在仲C-H鍵選擇性官能團(tuán)化。在雜環(huán)中，六元環(huán)α-位官能化得到產(chǎn)物的非對映選擇性優(yōu)于五元環(huán)。然而，N-氟酰胺的α-或β-位取代基的空間位阻導(dǎo)致較差的非對映選擇性。1,5-HAT和1,6-HAT過程均發(fā)生在底物ε-位的叔C-H鍵。最后，該轉(zhuǎn)化還可以用于構(gòu)建含巰基的季碳中心，從而突出其合成實(shí)用價(jià)值。

 （圖片來源：Chem. Sci.） 

接下來，作者將該方法用于生物活性分子的后期官能團(tuán)化（Table 4）。氨基醇衍生物可以與多種二硫化物偶聯(lián)，其產(chǎn)物一般是活性化合物的重要中間體，證明了該方法的廣泛實(shí)用性。甲基的不對稱硫醇化發(fā)生在薄荷醇衍生的N-氟酰胺底物上。此外，藥物分子和復(fù)雜天然產(chǎn)物均可以優(yōu)異的區(qū)域選擇性進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

隨后，為了說明該反應(yīng)對構(gòu)建藥物骨架的實(shí)用性，作者考察了一種可以通過1,5-HAT、環(huán)化和硫醇化組成的串聯(lián)反應(yīng)合成巰基取代的吡咯烷或哌啶衍生物的底物（Scheme 3）。

  （圖片來源：Chem. Sci.）

為了深入了解反應(yīng)機(jī)理，作者分別進(jìn)行了1°/2°C-H鍵、2°/3°C-H鍵和1°/ 3°C-H鍵之間的競爭性實(shí)驗(yàn)（Scheme 4a），發(fā)現(xiàn)氫原子的反應(yīng)性順序?yàn)槭?/span>>仲>伯。此外，為了測試硫醇化試劑的選擇性，作者用混合的二硫化物進(jìn)行該轉(zhuǎn)化（Scheme 4b）：對于烷基苯基二硫化物，只得到苯硫醚產(chǎn)物；對于既含給電子基OMe又含吸電子基CF₃的芳基二硫化物，硫醇化只發(fā)生在含給電子基OMe取代的硫醇上，這可能是由不同硫上的電子云密度所導(dǎo)致。基于這種選擇性，作者開發(fā)了兩個(gè)生物活性分子之間的直接交叉偶聯(lián)得到相應(yīng)的共軛化合物（Scheme 5a）。隨后，硫醚可以直接被氧化為廣泛存在于藥物中的砜（Scheme 5b）。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

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此外，作者還進(jìn)行了自由基對照實(shí)驗(yàn)以揭示存在自由基中間體的證據(jù)（Scheme 6a）。Radical-clock實(shí)驗(yàn)觀察到產(chǎn)物15a、17a和19a表明在轉(zhuǎn)化過程中形成了碳自由基。特別是對于19a，觀察到的線性選擇性顯示該過程可能涉及η1-或η3-金屬烯丙基中間體。隨后，在TEMPO和BHT存在下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證明了自由基過程。此外，作者分別用PhSH和In(SPh)₃進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以考察硫醇化反應(yīng)涉及的可能活性物質(zhì)。結(jié)果表明，用PhSH作為硫醇化試劑時(shí)，以20%的收率得到預(yù)期產(chǎn)物；而用In(SPh)₃作為硫醇化試劑時(shí)，未得到預(yù)期產(chǎn)物（Scheme 6b）。最后，通過空白實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了各種添加劑在反應(yīng)中的作用。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

基于上述結(jié)果，作者認(rèn)為該轉(zhuǎn)化傾向于光驅(qū)動/銅引發(fā)的1,5-HAT過程（Scheme 7）。首先，原位生成的Cu(I)催化劑與二硫化物發(fā)生配體交換生成Cu(I)-I，被可見光激發(fā)后，還原N-F酰胺A得到氮自由基B和Cu(II)-II中間體。Cu(II)-II通過復(fù)分解過程釋放一個(gè)分子F-SAr得到Cu(II)-III。生成的氮自由基B通過1,5-HAT移位形成碳自由基C，然后δ-C-自由基被Cu(II)-III捕獲形成Cu(III)-IV中間體。最后，還原消除，得到預(yù)期產(chǎn)物D并再生活性Cu(I)催化劑。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

總結(jié)：陜西師范大學(xué)楊明瑜副教授課題組開發(fā)了一種光驅(qū)動/銅催化的脂肪胺Csp³-H鍵的區(qū)域選擇性硫醇化反應(yīng)，可以將伯、仲和叔C-H鍵成功轉(zhuǎn)化為C-S鍵。該方法具有廣泛的底物適用范圍、良好的官能團(tuán)相容性以及生物活性中間體的后期修飾能力，突出了其獨(dú)特的合成潛力。

撰稿人：爽爽的朝陽