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自新型冠狀病毒感染的肺炎 (COVID-19) 疫情發(fā)生以來(lái)，抗病毒藥物的篩選與規(guī)模級(jí)制備已成為疫情防控的關(guān)鍵性工作之一。國(guó)家衛(wèi)健委2月5日公布的新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案 (試行第五版) 指出，目前沒(méi)有確認(rèn)有效的抗病毒藥物治療方法。當(dāng)前，抗HIV藥物克力芝，瑞德西韋，中醫(yī)藥復(fù)方以及其它輔助療法表現(xiàn)出較好的抗新冠病毒潛力，部分藥物治療方案正處于臨床試驗(yàn)階段。2019新冠病毒與嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥(SARS) 和中東呼吸系統(tǒng)綜合癥 (MERS) 病毒類似，三種病毒都編碼非結(jié)構(gòu)蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白和輔助蛋白?；诤塑疹愃莆锼幬镌谥委?/span>HIV、乙/丙肝、SARS/MERS等病毒感染所展現(xiàn)出的療效，構(gòu)建抗病毒核苷類似物前藥庫(kù)，篩選并實(shí)現(xiàn)特定核苷類似物的規(guī)模級(jí)制備，成為當(dāng)前應(yīng)對(duì)COVID-19疫情的關(guān)鍵策略。

典型的核苷類似物如法匹拉韋 (Favipiravir)、利巴韋林 (Ribavirin)、瑞德西韋(Remdesivir) 和伽利西韋 (Galidesivir)等能夠被RNA依賴性RNA聚合酶(RdRP)用以合成RNA鏈，從而阻斷病毒RNA復(fù)制。多個(gè)核苷類似物已在抗病毒治療方面具有重要應(yīng)用，如法匹拉韋獲批上市用于治療流感病毒感染，利巴韋林用以治療丙肝病毒和呼吸道合胞病毒，瑞德西韋的三期臨床試驗(yàn)正在武漢開(kāi)展，并在此前成功用于治療美國(guó)首例 COVID-19 患者。然而，核苷類似物前藥在實(shí)際合成中面臨諸多挑戰(zhàn)，它們的合成步驟復(fù)雜，總產(chǎn)率較低，多個(gè)藥物中間體的提純需要使用柱色譜分離，這些極大程度上限制了規(guī)模級(jí)制備。

新冠肺炎疫情阻擊戰(zhàn)役打響后，為了集中優(yōu)勢(shì)力量，加強(qiáng)抗新冠病毒藥物的研發(fā)攻關(guān)，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院在春節(jié)后迅速征集了院內(nèi)以有機(jī)化學(xué)為主體的合成化學(xué)相關(guān)專業(yè)的科研人員，以實(shí)現(xiàn)系列抗病毒核苷類似物藥物的高效合成與規(guī)模級(jí)制備，并構(gòu)建抗新冠病毒核苷類似物篩選庫(kù)為主體目標(biāo)展開(kāi)攻堅(jiān)。由學(xué)院20余位教授、副教授和博士后自愿報(bào)名組成的攻關(guān)團(tuán)隊(duì)根據(jù)核苷類似物前藥的結(jié)構(gòu)模塊進(jìn)行分工，組成了由顧振華、杜平武、王細(xì)勝、康彥彪四位教授分別領(lǐng)導(dǎo)的攻堅(jiān)小組，面對(duì)原材料獲取困難、研究生無(wú)法返校參與實(shí)驗(yàn)等不利因素，不忘初心，牢記使命，小組之間通力合作，執(zhí)著攻關(guān)。目前，攻關(guān)團(tuán)隊(duì)已實(shí)現(xiàn)了系列抗病毒類似物前藥的實(shí)驗(yàn)室合成；針對(duì)極具臨床治療前景的核苷類似物前藥，已能實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)規(guī)模的實(shí)驗(yàn)室制備，工藝路線適合進(jìn)一步放大以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

在團(tuán)隊(duì)攻關(guān)過(guò)程中，首先針對(duì)手性膦中間體及其原料制備難以放大的問(wèn)題，通過(guò)對(duì)反應(yīng)原理的深入研究來(lái)發(fā)展反應(yīng)技術(shù)和改進(jìn)工藝，突破性地實(shí)現(xiàn)了一鍋公斤級(jí)制備。研究中還創(chuàng)新發(fā)展了鹵代堿基類似物的高效合成方法，三步反應(yīng)，從原料到產(chǎn)物，不經(jīng)色譜柱分離，即能獲得高純度產(chǎn)物，此創(chuàng)新路線適合工業(yè)級(jí)放大生產(chǎn)。堿基類似物與糖環(huán)偶聯(lián)的關(guān)鍵性步驟，是核苷類似物前藥合成的瓶頸之一，直接決定了核苷類似物合成的規(guī)模和總體收率。針對(duì)五元內(nèi)酯環(huán)活性低、易于烯醇化和消除、鹵代堿基類似物脫鹵等關(guān)鍵難題，攻關(guān)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出了'大位阻金屬有機(jī)反應(yīng)物替代”、“多重保護(hù)基”、“添加鑭系金屬鹽調(diào)控親核性”等策略，并成功實(shí)現(xiàn)了規(guī)模級(jí)制備。已為相關(guān)科研機(jī)構(gòu)提供核苷類似物前藥樣品用以基礎(chǔ)研究。

在攻關(guān)過(guò)程中所發(fā)展的關(guān)鍵中間體合成新技術(shù)正在撰寫(xiě)并擬申請(qǐng)發(fā)明專利，同時(shí)將為相關(guān)科研機(jī)構(gòu)和兄弟院校免費(fèi)提供核苷類似物抗病毒前藥樣品 (僅限于抗新冠病毒方向的基礎(chǔ)研究，且具備相關(guān)研究條件)。如需提供技術(shù)支持和獲取用于基礎(chǔ)研究的樣品，請(qǐng)電子郵件聯(lián)系中國(guó)科大化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院(xli2054@ustc.edu.cn)。