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西湖大學石航課題組JACS：Ru(II)通過η6-配位催化芳基氟化物的胺化

來源：化學加      2020-02-17
導讀：近日，西湖大學石航研究員課題組發(fā)展了一種Ru(II)-半不穩(wěn)定雙齒配體催化的芳基氟化物的SNAr胺化反應。反應適用于在傳統(tǒng)SNAr反應中惰性的富電子和電中性芳烴，且不需要過量的芳烴。機理研究表明，親核取代是通過η6-配位進行的，并且半不穩(wěn)定配體上的弱配位基團促進了芳烴交換步驟。文章DOI：10.1021/jacs.9b13684。
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圖1. 藥物化學研究中的常用有機化學反應（圖片來源：J. Med. Chem. 2016, 59, 4443?4458）
芳香環(huán)作為一類重要的有機分子結構單元，廣泛地存在于藥物分子之中，因此發(fā)展修飾芳環(huán)的化學方法，具有重要的意義。芳環(huán)親核取代反應（nucleophilic aromatic substitution reaction，SNAr）是修飾芳基鹵代物的有效手段，也是藥物化學研究中使用頻率僅此于酰胺鍵形成的有機化學反應（圖1，J. Med. Chem. 2016, 59, 4443?4458）。然而經典的SNAr局限于高度缺電子芳烴，為解決底物局限性的問題，化學家們發(fā)展了一種極性反轉芳香取代（umpolung aromatic substitution）策略，即將芳香環(huán)與過渡金屬（鉻、錳、釕、銠等）制備成η6-配合物，以降低芳環(huán)的π電子云密度。該方法使得SNAr反應可兼容電中性和富電性芳環(huán)，極大地拓展了適用范圍。然而，通過η6-配位活化芳環(huán)目前局限于使用當量的過渡金屬配合物，僅有少數幾例使用大過量的芳基鹵化物的催化實例報道，以富電子或中性芳基氟化物作為限制性試劑(limiting reagents)的過渡金屬催化的SNAr反應仍有待開發(fā)。
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 圖2. 通過η6-配位的SNAr反應（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
通常，極性反轉芳香取代包括芳烴η6配位、所得η6-配合物的親核芳香取代和產物解離三個步驟。在催化過程中，底物配位和產物解離統(tǒng)稱為芳烴交換，芳烴交換的速率顯著影響著催化效率。阻礙芳烴交換速率的重要因素之一為芳烴-金屬配合物從穩(wěn)定的η6配位變成不穩(wěn)定的η4配位這一不利過程（圖2b）。在觀察到諸如THF和環(huán)己酮等供體分子有利于芳烴交換之后，化學家在配體上引入了一個作為配體側鏈的配位基團，以加快交換速率。但目前尚未有通過該策略發(fā)展配體促進的SNAr的報道。為了克服這一障礙，西湖大學理學院石航課題組設想利用半不穩(wěn)定的雙齒配體，它可以通過兩種方式促進SNAr催化反應（圖2c）：1）與TM臨時配位的側鏈基團L'可以通過空間排斥促進產物解離；2）配體的半不穩(wěn)定性使其配位有很強的靈活性，側鏈既可以發(fā)生配位穩(wěn)定反應中間體，也可以在底物與催化劑配位時解離以減少空間位阻效應?；谏鲜鲈O計，作者開發(fā)了一種雙膦-Ru催化的SNAr胺化反應，可轉化惰性芳基C-F鍵，且不需要過量的芳烴（圖2d）。
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 圖3. SNAr反應催化劑的開發(fā)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者選擇氟苯1a作為限制性試劑來探索SNAr胺化的可行性（圖3）。二氯（對甲基異丙基苯）釕二聚體用作催化劑前體，真實催化劑為陽離子Ru(II)-配體絡合物，該陽離子Ru(II)-配體絡合物是通過Ag促進的脫氯作用和隨后的配體配位形成的。作者首先研究了與幾種代表性配體的反應條件，例如環(huán)戊二烯基陰離子（Cp，L1），N-雜環(huán)卡賓（NHC，L2）和聯吡啶（L3），均未得到胺化產物2a。然后，作者測試了膦配體，并在單齒三苯基膦（L4）或二苯基丁基膦（L5）的條件下檢測到了痕量2a。按照作者的設計，當使用帶有甲氧基側鏈的半不穩(wěn)定的膦配體（L6）時，收率顯著提高（42％）。改變側鏈的長度、柔性（L7，L8，L9）或螯合原子氧周圍的空間環(huán)境（L10，L11，L12）會降低收率，甚至抑制反應?？疾炝艘幌盗懈鼜姷墓╇娀鶊F如硫醚（L13）、胺（L14）、膦（L15）和吡啶（L16）都是無效的，表明匹配半不穩(wěn)定配體上兩個螯合基團的重要性。帶有兩個甲氧基的三齒配體L17將2a的產率降低至13％，而L18沒有得到任何所需的產物，這表明使用強配位基團代替OMe抑制了反應。然后，作者又評估了膦的芳基：1）鄰位取代基（L19）的位阻和缺電子芳烴（L20，L21）均降低了收率；2）引入給電子基（L22）使產率稍微提高到45％，但是進一步增加芳烴（L23）的電子密度產率僅為35％。以L22為配體，進一步優(yōu)化溶劑、溫度等條件，可使收率提高至95％。
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圖4. 芳基氟化物底物擴展（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在最佳反應條件下，作者通過引入嗎啉基元對芳烴底物進行了考察（圖4）。富電子的（2b，2c）和缺電子的（2d，2e）鄰位取代的芳基氟化物都是兼容的，收率52-62％。值得注意的是，在Hartwig-Buchwald和Ullmann胺化中C-Cl鍵（2e）比C-F鍵更具活性，而在本條件下C-Cl鍵卻仍然幸存。間位上的取代基范圍很廣，包括強給電子基如-OMe（2f）、-SMe（2g）、-NH2（2h）和烯烴（2i）以及電中性甲基（2j）和芐基（2k）均可耐受，以優(yōu)良的收率得到所需產物。游離羥基不抑制反應（2l，2m），而伯醇在該條件下轉化為胺2m。帶有各種官能團（2n-2u）的對位取代的芳基氟化物也顯示出良好的反應活性，且可以兼容一系列活性基團如：胺（2o）、酰胺（2r）、磺酰胺（2s）、硼酸酯（2t）和NHBoc（2u）。多取代的芳基氟化物也能以高收率（2v-2y）得到所需產物。值得注意的是，在二氟苯胺（2w）和二氟苯酚（2x）的胺化反應中觀察到專一的區(qū)域選擇性。對于具有兩個芳族氟化物基元的底物1z，親核取代主要發(fā)生在更富電子的芳烴上（2z），這與經典SNAr反應（2z'）具有完全相反的選擇性。
接著，作者通過使用3,4-二氟苯胺作為限制性試劑來考察胺的范圍（圖5）。哌啶（3a）及其類似物（3b-3e），包括四氫異喹啉和N-甲基哌嗪，都是合適的親核試劑，收率高達98％。四元胺氮雜環(huán)丁烷在該條件下不穩(wěn)定，僅觀察到痕量產物。相比之下，五元和七元胺分別以良好的收率（3g，3h）得到所需的產物。除環(huán)胺外，直鏈仲胺和伯胺均兼容，可以中等收率得到產物（3i-3l）。值得注意的是，在上述每種情況下均觀察到優(yōu)良的間位選擇性。
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 圖5. 胺底物擴展（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了探究反應機理，作者合成了Ru-氟化芳烴η6-配合物4，以深入了解反應過程（圖6a）?？赡艿?/span>SNAr胺化前體5，雙膦-Ru芳烴η6-配合物，是由配合物4合成的，并通過核磁表征。根據1H和31P NMR譜，作者提出中間體5上的兩個半不穩(wěn)定配體是非對稱的：一個同時被膦和氧螯合Ru，而另一個則被單配位。出乎意料的是，加入嗎啉后氟峰立即消失，這表明胺化反應即使在室溫下也能快速進行。最后，加熱反應混合物，以起始配合物4為基準，以65％的產率釋放出游離苯胺產物。在上述研究中，通過19F NMR未檢測到游離氟芳烴的信號。實驗支持胺化反應在Ru催化劑和氟代芳烴的η6-配合物上進行。此外，作者將具有非配位線性基團的二苯基丁基膦L5與芳烴解離中的半不穩(wěn)定配體L6（圖6b）進行了比較。在加熱條件下，半不穩(wěn)定配體配位的Ru配合物8在半小時內完全釋放出苯胺。相比之下，使用配體L5僅檢測到痕量的游離苯胺，這表明弱配位基團促進了產物芳烴從Ru中心的解離。
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 圖6. 機理研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結：西湖大學石航課題組開發(fā)了一種Ru(II)-半不穩(wěn)定雙齒配體催化的芳基氟化物的SNAr胺化反應。反應適用于富電子和電中性芳烴，且不需要過量的芳烴。反應條件溫和，底物適用性廣泛，可用于生物活性化合物的合成和功能化。初步的機理研究表明，取代是通過η6-配位進行的，并且半不穩(wěn)定配體上的弱配位基團促進了芳烴交換步驟。康麒凱博士是該工作的第一完成人。

撰稿人：詩路化語


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