螺縮酮是天然產(chǎn)物、藥物和功能分子中重要的結(jié)構(gòu)片段。目前，化學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了諸如分子內(nèi)螺縮酮化和多組分串聯(lián)反應(yīng)等方法構(gòu)建多種螺縮酮，但仍缺乏用于制備雙苯環(huán)并[6,6]-螺縮酮（或螺雙色滿即螺雙苯并二氫吡喃）的方法，而后者是許多生物活性天然產(chǎn)物的母核（如xerucitrinic acid A和B）。此外，已經(jīng)開發(fā)了多種基于螺雙色滿結(jié)構(gòu)的手性配體（Scheme 1a）用于較難的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化。鑒于螺雙色滿的重要性，需要開發(fā)其新的合成方法，特別是不對(duì)稱合成和多樣性合成。丁奎嶺課題組報(bào)道了手性芳香螺縮酮化合物的催化不對(duì)稱合成，并通過(guò)銥催化的不對(duì)稱加氫/螺縮酮化反應(yīng)合成了一系列手性3,3'-環(huán)烷烴稠合2,2'-螺雙色滿。此后，芳香螺縮酮的不對(duì)稱合成取得了很大進(jìn)展，但螺雙色滿的不對(duì)稱合成滯后。在其研究中，含α,α'-手性中心的手性酚酮被認(rèn)為是關(guān)鍵中間體，易在IrIII催化劑存在下發(fā)生螺環(huán)化。受此啟發(fā)，中國(guó)藥科大學(xué)竇曉巍課題組設(shè)想是否可以利用含β,β'-手性中心的手性酚酮進(jìn)行螺雙色滿的不對(duì)稱合成（Scheme 1b）。近日，該課題組開發(fā)了一種由催化劑控制的二亞芳基丙酮和有機(jī)硼酸多樣性合成螺色滿的方法，用于合成手性4,4'-二取代的2,2'-螺雙色滿和4-取代的螺色滿-2,2'-色烯（Scheme 1c），該成果發(fā)表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.9b05577）。首先，作者需要解決手性酚酮的催化不對(duì)稱合成。最近，作者開發(fā)了一種通過(guò)銠催化的共軛加成進(jìn)行的手性酚的不對(duì)稱合成方法，并且還實(shí)現(xiàn)了銠催化的雙重不對(duì)稱共軛加成。因此，作者考慮在銠催化下合成手性酚酮。在最佳條件下，當(dāng)用手性二烯L配位的銠催化劑（1 mol% Rh，toluene/H2O，80 ℃）時(shí)，二(2-羥基亞芳基)丙酮1a與芳基硼酸2a反應(yīng)得到手性酚酮(S,S)-3a（99%，d.r.>20:1，ee >99%，Scheme 2）。隨后，作者利用(S,S)-3a的螺縮酮化考察了反應(yīng)條件（Table 1）。在高溫下，IrIII催化劑可以促進(jìn)螺縮酮化，但非對(duì)映異構(gòu)體控制效果較差。此外，廉價(jià)的有機(jī)酸（如對(duì)甲苯磺酸和TMSCl）也可以促進(jìn)螺縮酮化，并且過(guò)量的TMSCl有利于更好的產(chǎn)率和非對(duì)映體控制，其中1,2-二氯乙烷（DCE）為最佳溶劑。最后，在DCE作為溶劑以及TMSCl催化下，以99%的收率得到螺環(huán)4a（d.r.=19:1，ee >99%）。在確定了銠催化的不對(duì)稱共軛加成和螺縮酮化的最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)該方法的適用性進(jìn)行了研究（Scheme 3）。通過(guò)改變芳基硼酸，可以得到一系列溴化螺雙色滿；含不同取代基的二(2-羥基亞芳基)丙酮也是合適的底物。芳基硼酸具有廣泛的適用范圍，例如含給電子、吸電子和鹵素取代基的芳基硼酸以及雜芳基硼酸。此外，螺縮酮4a的結(jié)構(gòu)和絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)單晶X-射線衍射確證。為了實(shí)現(xiàn)“一鍋”法合成，作者嘗試在酸存在下進(jìn)行銠催化的加成反應(yīng)。已知銠催化的加成反應(yīng)與酸性條件不相容，所以并未得到目標(biāo)產(chǎn)物，但意外得到螺色滿-2,2'-色烯產(chǎn)物。在鹽酸存在下，二亞芳基丙酮1b和芳基硼酸2a反應(yīng)以高收率和優(yōu)異的非對(duì)映選擇性得到4-芳基螺色滿-2,2'-色烯6a（Table 2）。當(dāng)用過(guò)量的芳基硼酸進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，僅產(chǎn)生單芳基化產(chǎn)物。通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，酸催化劑對(duì)反應(yīng)必不可少，其中HCl最佳。此外，溶劑的選擇對(duì)反應(yīng)也很重要，并且氯化溶劑效果更好。接下來(lái)，作者探討了螺色滿-2,2'-色烯合成的范圍（Scheme 4）。含取代基的苯基硼酸、富電子的雜芳基硼酸和烯基硼酸均是合適的底物；二亞芳基丙酮底物上可以含有不同取代基。此外，產(chǎn)物6a的結(jié)構(gòu)和相對(duì)構(gòu)型通過(guò)單晶X-射線衍射確證。此外，作者利用螺縮酮4e和6a的克級(jí)規(guī)模合成證明了該方法的實(shí)用性（Scheme 5a）。除了用二(2-羥基亞芳基)丙酮作為底物之外，簡(jiǎn)單的二亞芳基丙酮和2-羥基取代芳基硼酸的組合也可以參與反應(yīng)（Scheme 5b），除了開發(fā)對(duì)映體配體L或使用其他手性二烯配體之外，該組合提供了一種制備對(duì)映體螺縮酮的替代方法。螺縮酮4e可以轉(zhuǎn)化為雙膦化合物5（Scheme 5c），其結(jié)構(gòu)和絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)單晶X-射線衍射確證，并發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)與SPANphos和SKP類似，或許可以用于不對(duì)稱催化中。
最后，作者通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究了酸催化的螺色滿化合物的合成機(jī)理（Scheme 6-1）。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，1b的二(2-羥基)取代對(duì)反應(yīng)至關(guān)重要，將其中一個(gè)或兩個(gè)去除后，未發(fā)生反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：在標(biāo)準(zhǔn)條件下，1b發(fā)生螺縮酮化得到螺雙色烯7a后，會(huì)進(jìn)一步與2a發(fā)生芳基化。前面實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)酸對(duì)該反應(yīng)必不可少，但對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明酸對(duì)芳基化步驟并非必需的。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)為酸催化的螺雙色烯的形成/后續(xù)無(wú)催化劑下共軛芳基化的反應(yīng)機(jī)理提供了依據(jù)。螺雙色烯7a發(fā)生芳基化的可能機(jī)理為：螺雙色烯7a經(jīng)異裂開環(huán)形成I，其與芳基硼酸形成硼酸酯中間體II，再經(jīng)分子內(nèi)芳基遷移、水解和環(huán)化形成芳基化產(chǎn)物6a。由于缺乏形成I-型中間體的驅(qū)動(dòng)力，6a無(wú)法進(jìn)行二次芳基化。另一方面，銠催化劑可以有效催化二亞芳基丙酮的雙重不對(duì)稱共軛芳基化得到含β,β'-手性中心的手性酚酮，后者在TMSCl存在下進(jìn)行分子內(nèi)螺縮酮化得到螺雙色滿（Scheme 6-2）。
總結(jié)：中國(guó)藥科大竇曉巍課題組開發(fā)了一種新的催化劑控制的螺色滿（即螺苯并二氫吡喃）的合成方法，利用易得的二亞芳基丙酮和有機(jī)硼酸分別在銠催化和酸催化下實(shí)現(xiàn)了手性2,2'-螺雙色滿和螺色滿-2,2'-色烯的化學(xué)多樣性合成，從而為這兩類重要化學(xué)結(jié)構(gòu)提供了一種通用的合成方法。
撰稿人：爽爽的朝陽(yáng)
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