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圖注：新型冠狀病毒RdRp-nsp7-nsp8聚合酶復(fù)合物2.9 ?分辨率電子顯微結(jié)構(gòu)（Coulomb potential map）。螺旋狀分子為類比同類機(jī)制聚合酶判斷的RNA模版鏈（灰色）與新生鏈（紅色）的位置和走向；瑞德西韋預(yù)期以效應(yīng)分子（GS-443902）的形式結(jié)合于催化反應(yīng)中心阻斷RNA合成（右下插圖）；背景為新型冠狀病毒冷凍電子顯微照片及聚合酶復(fù)合物處于不同視角下的分子形態(tài)。

新冠肺炎疫情爆發(fā)以來，迅速在世界范圍內(nèi)擴(kuò)散流行，目前全球累計(jì)確診新冠肺炎超過20萬人，死亡人數(shù)超過7900人，已感染159個(gè)國(guó)家和地區(qū)，短時(shí)間內(nèi)對(duì)世界各國(guó)造成了巨大沖擊，對(duì)全人類產(chǎn)生了空前的影響。引起新冠肺炎的病原體是一種新型冠狀病毒，它與此前大家熟悉的嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）具有較近的親緣關(guān)系，被感染的患者會(huì)以發(fā)熱、乏力、干咳為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征，甚至死亡。目前為止尚無特效藥和疫苗批準(zhǔn)上市，而一個(gè)備受矚目的廣譜抗RNA病毒的藥物——瑞德西韋（Remdesivir或GS-5734）仍處于臨床研究階段。因此，針對(duì)新型冠狀病毒的藥物靶點(diǎn)研究以及新藥的研發(fā)迫在眉睫。

新型冠狀病毒在入侵細(xì)胞后，便開始大量復(fù)制；而病毒的RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp，也被稱為nsp12）在病毒的遺傳物質(zhì)——RNA的合成過程中起著至關(guān)重要的作用。以RNA聚合酶為核心，病毒會(huì)巧妙地利用其它輔助因子（如nsp7/nsp8等）組裝一臺(tái)高效的RNA合成機(jī)器，進(jìn)行自我復(fù)制。RNA聚合酶作為這臺(tái)復(fù)制機(jī)器的核心部件，是最重要的抗病毒藥靶之一。破壞該核心設(shè)備的功能，就能阻止病毒的復(fù)制，最終達(dá)到治療的目的。而瑞德西韋恰恰就是一個(gè)靶向RNA聚合酶的前藥，當(dāng)藥物進(jìn)入人體，通過代謝后，其最終產(chǎn)物就直接靶向抑制病毒的RNA聚合酶。2020年1月25日，蔣華良院士和饒子和院士領(lǐng)銜的上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所抗新冠病毒聯(lián)合應(yīng)急攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，通過藥物篩選發(fā)現(xiàn)了30種可能具有抗新冠病毒效用的藥物或活性天然產(chǎn)物，其中就包含瑞德西韋。最近有報(bào)道稱，國(guó)外醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)一名新冠肺炎重癥患者在同情用藥的原則下使用了瑞德西韋，該患者病情迅速緩解。因此，瑞德西韋被認(rèn)為是一個(gè)在新冠肺炎的治療中頗具前景的臨床藥物。目前，瑞德西韋臨床試驗(yàn)已在中國(guó)開展，由中日友好醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所牽頭，在武漢金銀潭醫(yī)院等多家抗疫一線醫(yī)院中進(jìn)行，計(jì)劃入組761例患者，結(jié)果預(yù)計(jì)在4月27日公布。但是，由于缺乏新型冠狀病毒RNA聚合酶的三維結(jié)構(gòu)信息，瑞德西韋如何精確靶向病毒RNA聚合酶的機(jī)制尚不明確，這是當(dāng)前針對(duì)該靶點(diǎn)開展更有效的抗病毒藥物開發(fā)及應(yīng)用的重要障礙之一。

饒子和院士研究團(tuán)隊(duì)自從2003年SARS冠狀病毒爆發(fā)以來，在17年間一直致力于冠狀病毒關(guān)鍵藥靶的研究以及抗病毒新藥的研發(fā)。研究團(tuán)隊(duì)在SARS疫情期間，就曾解析了首個(gè)SARS病毒蛋白（主蛋白酶）的三維空間結(jié)構(gòu)，為抗SARS藥物的研發(fā)提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)依據(jù)；隨后，研究團(tuán)隊(duì)又設(shè)計(jì)和開發(fā)出首個(gè)能抑制所有冠狀病毒的廣譜抑制劑。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還在冠狀病毒的入侵機(jī)制、病毒復(fù)制組裝機(jī)制方面開展了系統(tǒng)的研究。在這次新冠肺炎疫情襲來之初，饒子和院士/楊海濤教授團(tuán)隊(duì)和蔣華良院士團(tuán)隊(duì)就組成攻關(guān)聯(lián)盟，率先在國(guó)際上解析了首個(gè)新型冠狀病毒蛋白（主蛋白酶）與抑制劑復(fù)合物的高分辨率三維晶體結(jié)構(gòu)，并在臨床試驗(yàn)藥物中發(fā)現(xiàn)了可以有效抑制新型冠狀病毒的抑制劑。在此基礎(chǔ)上，由饒子和院士/婁智勇教授/王權(quán)教授等組成“上海科技大學(xué)-清華大學(xué)抗新冠病毒聯(lián)合攻關(guān)團(tuán)隊(duì)”，率先在國(guó)際上成功解析了新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”復(fù)制機(jī)器的三維空間結(jié)構(gòu)，整體分辨率達(dá)到2.9 ?。

解析的復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示，新型冠狀病毒的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特征，并含有套式病毒（nidovirus）的NiRAN特征結(jié)構(gòu)域；同時(shí)病毒RNA聚合酶與病毒的輔助非結(jié)構(gòu)因子nsp7/nsp8組成了復(fù)制機(jī)器。令人興奮的是，研究人員還首次在新型冠狀病毒的RNA聚合酶的N端發(fā)現(xiàn)了一個(gè)獨(dú)特的“β發(fā)卡”結(jié)構(gòu)域，這一結(jié)構(gòu)域的發(fā)現(xiàn)為闡明新型冠狀病毒RNA聚合酶的生物學(xué)功能提供了新的線索。研究團(tuán)隊(duì)又通過對(duì)該原子分辨率結(jié)構(gòu)的深入分析，發(fā)現(xiàn)了新型冠狀病毒RNA聚合酶行使功能的關(guān)鍵氨基酸殘基，并通過與“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韋（Sofosbuvir）效應(yīng)分子”復(fù)合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行比對(duì)，提出了瑞德西韋的效應(yīng)分子（即代謝后的最終產(chǎn)物）抑制新型冠狀病毒RNA聚合酶的可能作用模式。本研究首次精細(xì)描繪出了新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”復(fù)制機(jī)器的內(nèi)部構(gòu)造，并為瑞德西韋的效應(yīng)分子如何精確靶向抑制復(fù)制機(jī)器的核心元件——病毒RNA聚合酶進(jìn)而發(fā)揮藥效活性，提出了合理的機(jī)制解釋，這為深入研究新型冠狀病毒復(fù)制的分子機(jī)理奠定了重要的理論基礎(chǔ)，并為開發(fā)抗新冠肺炎的特效藥開辟了新途徑。

在疫情期間，上?？萍即髮W(xué)在人員隊(duì)伍、科研條件、工作環(huán)境以及團(tuán)隊(duì)成員的身心健康保障等方面為攻關(guān)團(tuán)隊(duì)提供了全方位的支持，全力保障了攻關(guān)任務(wù)的順利進(jìn)行，為項(xiàng)目的快速推進(jìn)提供了良好的條件。

2020年3月17日，上述成果的預(yù)印本以“Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target”為題在BioRxiv（一個(gè)生物科學(xué)的開放式預(yù)印本存儲(chǔ)庫）在線發(fā)表（https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.16.993386v1）。

為了方便科技工作者、特別是藥物研發(fā)人員分析使用，該研究的分子結(jié)構(gòu)坐標(biāo)數(shù)據(jù)已經(jīng)投遞至蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（Protein Data Bank, PDB）, 編號(hào)為 6M71。

注：坐標(biāo)文件目前系統(tǒng)正在處理中。如有急需，可以與我們聯(lián)系（聯(lián)系人：上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所副研究員楊秀娜：yangxn@shanghaitech.edu.cn）。

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