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引言

抗生素的發(fā)現(xiàn)具有劃時代意義，徹底扭轉(zhuǎn)了人類在細(xì)菌性疾病面前束手無策、坐以待斃的被動局面。第一次世界大戰(zhàn)期間，死于傷口感染的士兵數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于戰(zhàn)場陣亡的人數(shù)，那時人們的生命極其脆弱，破傷風(fēng)、敗血癥、鏈球菌感染，甚至是輕微的皮膚擦傷都可能使人丟掉性命。時隔20年，第二次世界大戰(zhàn)期間，抗生素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用拯救了無數(shù)士兵的生命，戰(zhàn)爭結(jié)束后我們也迎來了屬于抗生素的黃金時代。

提到抗生素，幾乎不能繞過青霉素這個20世紀(jì)的偉大發(fā)現(xiàn)，它從意外發(fā)現(xiàn)到應(yīng)用這段波瀾壯闊的歷史足以驚嘆世人。事實上，青霉素發(fā)現(xiàn)之前，人類就已經(jīng)開始使用化學(xué)方法合成的磺胺類抗生素了，盡管按照早期抗生素的嚴(yán)格定義，只有青霉素這種由微生物產(chǎn)生的可以殺死細(xì)菌的物質(zhì)才能叫做抗生素（目前更廣義的定義是無論來源，只要能夠殺菌或抑菌的化合物都能算作抗生素）。歷史總是驚人的相似，磺胺藥的發(fā)現(xiàn)也有一段不同尋常的歷史。

染料類抗菌藥物的發(fā)展

磺胺類合成抗菌藥的故事要從歐洲發(fā)達(dá)的染料工業(yè)講起，英國化學(xué)家威廉?珀金（William Henry Perkin，經(jīng)典的Perkin反應(yīng)的發(fā)明者）在1856年時試圖利用“數(shù)學(xué)化”的簡單路線合成抗瘧藥物奎寧，雖然多次嘗試均以失敗告終，但他卻在這個過程中偶然發(fā)現(xiàn)了一種在光和洗擦條件下都不易脫色的物質(zhì)，非常適合作為染料。敏銳的商業(yè)思維促使Perkin迅速申請專利并將這種新染料推入市場，在當(dāng)時染料昂貴以及制造過程勞動密集的客觀條件下，這個新產(chǎn)品輕易成功，Perkin本人也因此獲得了巨大財富，這種染料就是鼎鼎大名的苯胺紫（Mauveine）。

染料能夠發(fā)展成為抗菌藥，還有一位科學(xué)家功不可沒。德國病原細(xì)菌學(xué)的奠基人和開拓者羅伯特?科赫嘗試?yán)帽桨奉惾玖蠟榧?xì)菌染色，成功發(fā)明了細(xì)菌染色法，同時也發(fā)現(xiàn)某些合成染料對細(xì)菌的抑制作用，自此開啟了科學(xué)家對合成染料抑菌作用的研究。偶氮染料是一類品種齊全且應(yīng)用廣泛的合成染料，磺胺（對氨基苯磺酰胺）類化合物則是合成偶氮染料的重要中間體（重氮化反應(yīng)），早在1908年Paul Gelmo就在學(xué)位論文中報道過這類化合物，但并未涉及其抗菌活性。1932年，德國化學(xué)家Josef Klarer和Fritz Mietzsch在磺胺基礎(chǔ)上合成出了它的衍生物百浪多息（Prontosil），試用于治療丹毒、鏈球菌敗血癥時效果顯著，但當(dāng)時這一成果并未公開發(fā)表。隨后，這種紅色染料進(jìn)入當(dāng)時正在法本公司旗下拜耳實驗室工作的細(xì)菌學(xué)家格哈德?多馬克的視線，他在發(fā)現(xiàn)這種染料抗菌作用后也遲遲不發(fā)表成果，很多人猜測是因為拜耳想獨攬專利，結(jié)合法本公司早在1932年就試圖為百浪多息申請德國專利最終失敗這一事件，背后的真實原因我們不得而知，但也非常耐人尋味。

救命的紅色染料

多馬克以小鼠為動物模型進(jìn)行偶氮染料的體內(nèi)抗菌效果研究，在系統(tǒng)篩選數(shù)千種候選染料后，多馬克驚奇地發(fā)現(xiàn)紅色的染料百浪多息對治療溶血性鏈球菌感染具有很強(qiáng)的功效。說來也巧，那時候多馬克的女兒正因為傷口受到鏈球菌感染危及生命，醫(yī)生都束手無策，在沒有人體試驗的基礎(chǔ)上，多馬克孤注一擲將百浪多息用在了女兒身上，幸運的是他的女兒很快便轉(zhuǎn)危為安，于是百浪多息能夠用于人體抗菌的消息不脛而走，他的女兒也成為世界上第一位使用百浪多息的人。經(jīng)約翰霍普金斯大學(xué)的引入，百浪多息成功進(jìn)入大洋彼岸的美國。1936年冬，美國總統(tǒng)羅斯福的兒子正遭受鏈球菌感染，經(jīng)過百浪多息治療后恢復(fù)健康，總統(tǒng)之子“以身試藥”的事跡經(jīng)媒體報道可謂最好的宣傳。

百浪多息良好的人體抗菌效果引發(fā)了偶氮染料抗菌作用研究的熱潮，尤其是對其抗菌機(jī)制的研究。早期人們認(rèn)為偶氮基團(tuán)（-N=N-）既是染料的生色團(tuán)也是抑菌的有效基團(tuán)，然而法國巴斯德研究所合成了一系列的偶氮化合物，卻發(fā)現(xiàn)只有含磺酰胺基團(tuán)的偶氮染料才具有抗菌作用。為此，據(jù)說巴斯德研究所的人員曾試圖向拜耳實驗室索要一些藥物樣品，也許出于商業(yè)目的，拜耳果斷拒絕。意想不到的是，巴斯德研究所后來自己也合成出了百浪多息并發(fā)現(xiàn)藥物代謝后產(chǎn)生的對氨基苯磺酰胺才是藥物真正的活性成分。此外，人們發(fā)現(xiàn)只有在動物體內(nèi)百浪多息才能顯效，服用該藥的患者尿液中也可分離出對乙酰氨基苯磺酰胺，考慮到乙酰化反應(yīng)在生物代謝過程中的普遍性，人們大膽推測百浪多息經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛前泛蟛拍墚a(chǎn)生抗菌作用。

百浪多息的抗菌機(jī)制

磺胺類藥物的作用機(jī)制目前最為公認(rèn)的也經(jīng)過實驗證實的是Wood-Fields學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為，磺胺類藥物能夠與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用。葉酸是微生物生長的必需物質(zhì)，在二氫葉酸合成酶的催化下，PABA參與二氫葉酸的合成，而二氫葉酸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化所得的四氫葉酸又為細(xì)菌合成核酸提供葉酸輔酶。Bell-Roblin進(jìn)一步指出，磺胺類藥物能夠拮抗PABA的原因是兩者在分子大小和電荷分布上都極為相似。

Wood-Fields學(xué)說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑，這是磺胺類藥物在藥物化學(xué)理論研究方面的巨大貢獻(xiàn)。所謂代謝拮抗就是設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（lethal synthesis），從而影響細(xì)胞的生長，這一概念目前已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物的設(shè)計中。

艱辛的諾獎之路

磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，這類藥物從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機(jī)制學(xué)說的建立僅僅用了十幾年的時間，尤其是作用機(jī)制的闡明開辟了一條嶄新的代謝拮抗尋找新藥途徑。多馬克早年兵役的經(jīng)歷以及他在軍營醫(yī)院中見到的悲慘景象是促使他長期致力于抗菌藥物研究的動力之一，因為發(fā)現(xiàn)首個磺胺藥物百浪多息，他榮獲1939年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，雖實至名歸可領(lǐng)獎之路卻一波三折充滿艱辛。

1935年，納粹德國的反法西斯和平主義者卡爾?馮?奧西茨基（Carl von Ossietzky）被授予諾貝爾和平獎，這引發(fā)了納粹當(dāng)局的強(qiáng)烈不滿。1937年希特勒頒布禁令，禁止任何德國人領(lǐng)取諾貝爾獎。為此，他迫于壓力不得不拒絕了這項至高榮譽(yù)，還遭受蓋世太保（納粹德國時期的秘密警察）的數(shù)年軟禁，直到1947年12月他才正式接受諾貝爾獎委員會的頒獎，但領(lǐng)獎時間超過了規(guī)定年限，那些本該屬于他的獎金也不再補(bǔ)發(fā)。然而，“諾獎風(fēng)波”并不是納粹德國對多馬克最深的傷害，他的母親因“二戰(zhàn)”期間的兵荒馬亂餓死在難民營，名利上的損失在失去至親的傷痛面前不足道哉。

結(jié)束語

百浪多息是世界上第一種商業(yè)化抗菌藥，它出色的療效給醫(yī)學(xué)帶來了革命性變化，也標(biāo)志著一個醫(yī)學(xué)新時代的到來——高效化學(xué)合成藥物成為人類對抗病原菌的有力武器。此后，又有多種磺胺類藥物被相繼合成出來并且投入臨床使用，盡管目前磺胺類藥物已經(jīng)很大程度上被療效更好的抗生素和喹諾酮類藥物取代，但其低廉的價格仍然使其占有一定市場份額，尤其在并不發(fā)達(dá)的國家和地區(qū)。但無論如何，磺胺類藥物在人類對抗細(xì)菌性感染方面都發(fā)揮了不可磨滅的貢獻(xiàn)，它的發(fā)現(xiàn)者多馬克也不應(yīng)被我們遺忘。

代表性的磺胺類藥物

參考資料：

[2] 呂怡芳. 磺胺類藥物的藥理與臨床應(yīng)用[J]. 吉林醫(yī)藥 1974, 4, 49-60.

[3] 王應(yīng)莊. 磺胺藥物六十年[J].中國藥房, 1992, 4, 47-48.

[4] 尤啟東《藥物化學(xué)》第7版，人民衛(wèi)生出版社

[5] 維基百科：https://zh.wikipedia.org/wiki/百浪多息

撰稿人：Geronimo