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圖1. 一些含有七元碳環(huán)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物。

 1,2-二乙烯基環(huán)丙烷的Cope重排是一種合成七元碳環(huán)的方法，但是底物的合成通常較為繁瑣。為了解決這一問題，合成化學(xué)家后來發(fā)展出了過渡金屬催化的串聯(lián)環(huán)丙烷化/Cope重排反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了6-7和5-7雙環(huán)體系的高效構(gòu)筑（圖2a）。受到這些工作的啟發(fā)，北京大學(xué)余志祥課題組于2014年發(fā)展了一種金催化的雙烯雙炔環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)（該反應(yīng)亦可被稱為形式[4+3]環(huán)加成/碳?xì)?/span>鍵活化反應(yīng)），通過巧妙地引入1-乙烯基-2-炔基環(huán)丙烷的Cope重排反應(yīng)，高非對映選擇性地合成了具有七元碳環(huán)的6-7-5三環(huán)化合物（圖2b）。作者利用金催化的串聯(lián)環(huán)丙烷化/Cope重排/碳?xì)滏I活化反應(yīng)，依次構(gòu)建了三根碳碳鍵和三個環(huán)，從而實(shí)現(xiàn)了由簡單線性分子到復(fù)雜多環(huán)分子的高效轉(zhuǎn)化。此外，通常情況下惰性烷基碳?xì)滏I活化需要相對苛刻的反應(yīng)條件，而在此工作中碳?xì)滏I活化反應(yīng)在室溫下即可順利發(fā)生。

圖2. （a）串聯(lián)環(huán)丙烷化/Cope重排反應(yīng)；（b）串聯(lián)環(huán)丙烷化/Cope重排/碳?xì)滏I活化反應(yīng)。

 最近，余志祥課題組又對該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究。密度泛函理論計算和氘代實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)經(jīng)由配體交換、環(huán)丙烷化、1-乙烯基-2-炔基環(huán)丙烷的Cope重排、碳?xì)洳迦牒?/span>[1,2]-氫遷移等基元步驟完成（圖3）。其中，反應(yīng)的決速步是環(huán)丙烷化步驟。通常情況下，通過1-乙烯基-2-炔基環(huán)丙烷的Cope重排得到的七元環(huán)聯(lián)烯在合成上的價值不大，這是由于其可以發(fā)生后續(xù)的二聚反應(yīng)。而在余志祥課題組的工作中，七元環(huán)聯(lián)烯C具有一個烯基正離子共振式D。烷基碳?xì)滏I的活化正是通過該烯基正離子對碳?xì)?/span>鍵進(jìn)行快速插入予以實(shí)現(xiàn)的（理論計算結(jié)果表明這一步的活化Gibbs能僅為1.5 kcal/mol）。

圖3. 催化循環(huán)。

 上述反應(yīng)和機(jī)理適用于X為O或NTs的底物（當(dāng)X為CH2且遷移基團(tuán)G為OAc時，機(jī)理有相應(yīng)的變化），而不適用于雙酯橋底物（當(dāng)X為C(CO2Me)2且遷移基團(tuán)G為H時）。這是由于氧橋和氮橋底物的環(huán)丙烷化具有endo-dig選擇性（圖4a，左），從而能夠引發(fā)后續(xù)的Cope重排；而雙酯橋底物的環(huán)丙烷化具有exo-dig選擇性（圖4a，右），不能引發(fā)后續(xù)的Cope重排。基于此，作者提出了一個設(shè)想：如果使用縮碳底物，則exo-dig環(huán)化將生成具有高度張力的4-3并環(huán)骨架，從而得到抑制。作者進(jìn)一步的密度泛函理論計算支持了這一觀點(diǎn)：相對endo-dig環(huán)化而言，exo-dig環(huán)化在動力學(xué)上較為不利。基于這些理論預(yù)測，作者隨后在實(shí)驗(yàn)上成功地實(shí)現(xiàn)了縮碳底物的環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)，為構(gòu)建具有全碳骨架結(jié)構(gòu)的5-7-5三環(huán)和5-7-6-6四環(huán)化合物提供了新的合成工具（圖4b）。在這個新的環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)中，2a的合成仍然通過烷基碳?xì)滏I活化實(shí)現(xiàn)，而在2b-d的形成過程中則改用了Friedel-Crafts反應(yīng)。這一新反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)很好地展示了余志祥課題組理論與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的研究理念在解決合成化學(xué)實(shí)際問題中的優(yōu)勢。

圖4. 通過機(jī)理研究設(shè)計新的環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)。

 該課題的前期工作（合成方法學(xué)部分）由余志祥課題組的蔡沛君博士、王熠博士和柳成航博士完成，發(fā)表在Org. Lett. 2014, 16, 5898上。最近的機(jī)理研究工作由王熠博士和蔡沛君博士完成，發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2777上（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b10362）。 該工作得到國家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)基金“金屬催化環(huán)加成反應(yīng)機(jī)理研究和反應(yīng)發(fā)展”（基金號，21933003）的支持。