1957年10月，一種新型藥物沙利度胺（也稱“反應(yīng)?！保╋L(fēng)靡歐洲、非洲和拉丁美洲。藥品生產(chǎn)廠家稱之為“沒(méi)有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物”，是孕婦的理想選擇。很快，人們發(fā)現(xiàn)服用了“反應(yīng)?！钡脑袐D，生出的嬰兒很多四肢殘缺。
釀成悲劇的就是手性分子，它是有機(jī)分子中的一大類(lèi)，在藥物中占比非常高。沙利度胺實(shí)際由兩種非常相似的手性分子組成，猶如分別向右手方向和左手方向螺旋生長(zhǎng)的兩株?duì)颗；?，大小一模一樣，看似區(qū)別微小，卻表現(xiàn)出截然相反的特性——其中一種可以抑制妊娠反應(yīng)，另一種卻會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形。
受限于當(dāng)時(shí)的科技水平，人們對(duì)手性分子的認(rèn)識(shí)有所不足。如今，科學(xué)家們使用獨(dú)特的手性合成方法，可以只得到一種有價(jià)值的手性分子，而不產(chǎn)生另一種無(wú)價(jià)值甚至有害的相似物。
但，這是一個(gè)艱難的過(guò)程。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所游書(shū)力及其團(tuán)隊(duì)，十余年來(lái)致力于手性合成的探索與研究。
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員2019年“科學(xué)探索獎(jiǎng)”化學(xué)新材料領(lǐng)域獲獎(jiǎng)人獲獎(jiǎng)理由：肯定他在手性合成領(lǐng)域發(fā)展新概念、新配體和新反應(yīng)的成績(jī)，特別是催化不對(duì)稱去芳構(gòu)化概念的提出，鼓勵(lì)其在去芳構(gòu)化反應(yīng)及應(yīng)用領(lǐng)域中的探索。
無(wú)法重疊的“左右手”
伸出你的左右手并將手心朝下，它們是否無(wú)法完全重疊在一起？
這個(gè)現(xiàn)象隨處可見(jiàn)。比如蝸牛的殼總是向右旋，牽牛花的藤也總向右手方向螺旋生長(zhǎng)；比如構(gòu)成生命體的基本物質(zhì)，氨基酸分子是左旋的，糖分子則是右旋的。
這是“手性”，它是自然界的基本屬性。小到基本粒子、原子核、簡(jiǎn)單的無(wú)機(jī)分子和高級(jí)的生物大分子，大到人體結(jié)構(gòu)、天體運(yùn)動(dòng)以至浩渺宇宙，從微觀到宏觀，物質(zhì)在其存在形態(tài)和運(yùn)動(dòng)方式上都有手性。就像人的左右手，看似一樣實(shí)則不同，學(xué)術(shù)上稱之為“互成鏡像，但相互不能重疊”，無(wú)論微觀或宏觀，若一個(gè)物體與其鏡像不能重疊，我們就說(shuō)它是“手性的”。
手性分子
互為鏡像對(duì)映體的兩個(gè)手性分子，可能會(huì)產(chǎn)生完全不同甚至截然相反的效用。比如食物是甘還是苦，藥物有毒還是無(wú)毒。這是因?yàn)?，組成生命體的基本物質(zhì)幾乎都是單一手性的，如蛋白質(zhì)、核酸、糖類(lèi)等。人體作為手性環(huán)境，對(duì)外源手性分子——比如食物、藥物的不同對(duì)映體，可能產(chǎn)生完全不同的識(shí)別效果。對(duì)于制藥公司而言，在生產(chǎn)藥物的同時(shí)，要費(fèi)盡周折地把其中無(wú)效甚至有害的一半分離出來(lái)。在通常的化學(xué)合成中，這兩種鏡像對(duì)映體出現(xiàn)的比例是相等的。因此，通過(guò)催化的手段，得到單一對(duì)映體手性分子，成為科學(xué)家追求的目標(biāo)。手性（不對(duì)稱）催化合成是目前公認(rèn)的獲得單一對(duì)映體手性分子最高效的方法。2012年，游書(shū)力團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次提出“催化不對(duì)稱去芳構(gòu)化”(Catalytic asymmetric dearomatization, CADA)的概念，利用手性催化反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)芳香化合物去芳構(gòu)化的轉(zhuǎn)化方式，為藥物中廣泛存在的手性螺環(huán)和多環(huán)骨架提供了高效的構(gòu)筑方法。
手性合成領(lǐng)域是一個(gè)非常具有生命力的研究領(lǐng)域，既有深層次的科學(xué)問(wèn)題，又有重要的應(yīng)用前景。CADA概念的提出，不僅促進(jìn)了有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)等多學(xué)科的發(fā)展，由此發(fā)現(xiàn)的一系列新型手性分子骨架正被越來(lái)越多的醫(yī)藥企業(yè)公司所關(guān)注，開(kāi)展分子的活性測(cè)試研究。游書(shū)力與手性合成結(jié)緣，是在研究生階段。彼時(shí)，他師從我國(guó)手性合成領(lǐng)域的先驅(qū)之一戴立信院士，在攻讀博士研究生之時(shí)就設(shè)計(jì)合成了一系列新的手性配體和催化劑，在鈀催化烯丙基取代反應(yīng)中，對(duì)于挑戰(zhàn)性底物取得的效果，到目前為止仍是最好的。“化學(xué)是一門(mén)極具創(chuàng)造力的學(xué)科，不受固定思維所限?；瘜W(xué)可以創(chuàng)造許多新的物質(zhì)，化學(xué)家就像是實(shí)驗(yàn)室里的‘造物主’?！庇螘?shū)力說(shuō)。
“早在2006年，提起不對(duì)稱去芳構(gòu)化，別人可能都不知道你在說(shuō)什么?！庇螘?shū)力說(shuō)。不對(duì)稱去芳構(gòu)化，就是他打破思維定式，在手性合成領(lǐng)域開(kāi)辟出的新方向。芳香化合物主要來(lái)自石油化工和煤焦油，其中的芳香性使其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在轉(zhuǎn)化時(shí)，芳香性不易被破壞，這已是有機(jī)化學(xué)界的一種定式。
芳香族化合物中的一種（圖片來(lái)源：Pixabay）
定式的打破源自偶然。2009年，游書(shū)力團(tuán)隊(duì)的一位研究生在實(shí)驗(yàn)中意外得到了一個(gè)具有去芳構(gòu)化分子結(jié)構(gòu)的副產(chǎn)物。游書(shū)力敏銳地判斷，這一結(jié)構(gòu)形成可能具有普遍規(guī)律。驗(yàn)證假設(shè)并不容易。芳香結(jié)構(gòu)分子具有穩(wěn)定的共軛結(jié)構(gòu)，在相對(duì)溫和條件下，通過(guò)催化的方式破壞化合物中的芳香性，克服不利的高反應(yīng)能壘，需要較大的活化能，再實(shí)現(xiàn)手性控制就更具有挑戰(zhàn)性。可供參考的理論少之又少。經(jīng)過(guò)大量原創(chuàng)性實(shí)驗(yàn)，游書(shū)力團(tuán)隊(duì)通過(guò)手性配體和催化劑設(shè)計(jì)與合成，和底物的巧妙設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)了各類(lèi)不對(duì)稱催化反應(yīng)與去芳構(gòu)化過(guò)程的結(jié)合，讓芳香類(lèi)化合物在更多手性天然產(chǎn)物和藥物分子的合成中發(fā)揮作用。這一發(fā)現(xiàn)把傳統(tǒng)理論認(rèn)為不能發(fā)生的反應(yīng)變?yōu)榭赡?，刷新了有機(jī)化學(xué)的理論認(rèn)知。這是一條挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存的長(zhǎng)路。“科研探索需要獨(dú)立精神，就像走在充滿未知的無(wú)人區(qū)，但我們并不畏懼。發(fā)現(xiàn)一個(gè)方向，使它規(guī)律化、系統(tǒng)化，再變?yōu)閷儆谖覀兊念I(lǐng)域，讓全世界的人都可以應(yīng)用我們發(fā)明的方法，我和我的團(tuán)隊(duì)都樂(lè)在其中?！?游書(shū)力分享道。
催化不對(duì)稱去芳構(gòu)化屬于基礎(chǔ)研究，但同樣有著廣闊的應(yīng)用前景，更重要的是，這為藥物發(fā)現(xiàn)提供了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。
首先，芳香化合物量大價(jià)廉，意味著改變它的結(jié)構(gòu)可高效地合成前所未有的新型手性分子；其次，不對(duì)稱去芳構(gòu)化大大縮短了有價(jià)值手性化合物的合成步驟，可提升合成效率。也就是說(shuō)，通過(guò)催化不對(duì)稱去芳構(gòu)化的手段，更容易在新分子中篩選出有用的“新面孔”，為生物活性分子發(fā)現(xiàn)和藥物研發(fā)提供了結(jié)構(gòu)豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)。
目前，游書(shū)力團(tuán)隊(duì)正與多家企業(yè)和研究所合作?！斑@些分子結(jié)構(gòu)是全新的，無(wú)論用于制藥，還是發(fā)展新材料，都可以方便地注冊(cè)專利。這就是創(chuàng)新的價(jià)值。”游書(shū)力說(shuō)，“我的目標(biāo)是在不遠(yuǎn)的將來(lái)，有藥物分子能基于我們的去芳構(gòu)化反應(yīng)得到的分子或者骨架，最終成為造福人類(lèi)的新藥?！?/span>
越過(guò)山丘，時(shí)不我待
“如果沒(méi)有考上大學(xué)，我可能會(huì)做個(gè)農(nóng)民。在上大學(xué)之前，我沒(méi)見(jiàn)過(guò)真正的山。”游書(shū)力的家在河南，舉目所見(jiàn)，是一望無(wú)際的平原。知識(shí)改變命運(yùn)，他走出生養(yǎng)自己的中原大地，越過(guò)山丘，走出國(guó)門(mén)，這一切在他看來(lái)自然而然。“我不認(rèn)為出身‘寒門(mén)’有什么關(guān)系，我就是不怕吃苦?！痹谟螘?shū)力看來(lái)，做科研沒(méi)有秘訣，只有百分之百的熱愛(ài)和堅(jiān)持，“如果可以選擇，我會(huì)把全部精力放在實(shí)驗(yàn)室里?！?/span>2006年，游書(shū)力決定放棄國(guó)外優(yōu)厚的薪酬待遇，回到國(guó)內(nèi)?！拔业募覈?guó)觀念比較強(qiáng)，學(xué)成一定要回來(lái)?！庇螘?shū)力坦言，在這個(gè)問(wèn)題上，他從沒(méi)猶豫過(guò)?！拔液軕c幸，自己趕上了中國(guó)創(chuàng)新的黃金時(shí)代。”
Q1.有種說(shuō)法是“有機(jī)化學(xué)的巔峰時(shí)期已過(guò)，21世紀(jì)是屬于生命科學(xué)的”，您如何看待有機(jī)化學(xué)的未來(lái)發(fā)展之路？
游：我不贊同這種說(shuō)法。這樣說(shuō)可能是因?yàn)橛袡C(jī)化學(xué)已成為生活中不可或缺的一部分，為提高生活質(zhì)量做出了很多巨大貢獻(xiàn)。當(dāng)習(xí)慣了有機(jī)化學(xué)帶來(lái)的好處，大家可能會(huì)覺(jué)得有機(jī)化學(xué)好像沒(méi)有那么令人興奮了。但這個(gè)領(lǐng)域還有很多需要解決的問(wèn)題，還有很多需要繼續(xù)深入研究的方向。
時(shí)至今日，我依然認(rèn)為有機(jī)化學(xué)的生命力非常旺盛。就學(xué)科內(nèi)部而言，有機(jī)化學(xué)是很多學(xué)科的研究基石，比如高分子化學(xué)和材料，如果離開(kāi)有機(jī)化學(xué)，它可能無(wú)法向前發(fā)展。而從學(xué)科外部看，各種新技術(shù)，比如計(jì)算化學(xué)和人工智能的發(fā)展與應(yīng)用，也給有機(jī)化學(xué)的發(fā)展帶來(lái)很多機(jī)遇。
Q2.現(xiàn)在，有些研發(fā)者會(huì)利用AI技術(shù)促進(jìn)藥物合成，提高藥物檢驗(yàn)效能。您認(rèn)為AI和您目前的研究領(lǐng)域有什么結(jié)合空間？
游：我們一直在關(guān)注AI技術(shù)與研究領(lǐng)域相結(jié)合的最新動(dòng)向。比如AI可以優(yōu)化反應(yīng)條件、設(shè)計(jì)催化劑，還可以輔助設(shè)計(jì)反應(yīng)路線等等。它會(huì)加速我們的科研進(jìn)程，有很多值得探索的方向。上海有機(jī)所正在考慮建立人工智能的有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)室，我的課題組也會(huì)參與進(jìn)來(lái)，但目前還在籌備階段。Q3.今年的新冠疫情牽動(dòng)著億萬(wàn)人的心，作為有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的研究者，您從專業(yè)角度有何思考？
游：疫情發(fā)生以后，更彰顯我們學(xué)科的重要性。不管是藥物合成，還是消毒液、防護(hù)服、手套的生產(chǎn)制造，都和化學(xué)、化工相關(guān)度很高。特別是口罩生產(chǎn)，其實(shí)我們還有很多問(wèn)題需要去解決，比如新聚合催化劑、更加環(huán)保的熔噴布制備工藝等等。在藥物合成領(lǐng)域，我們一直在討論瑞德西韋，它的中間體分子中就有一個(gè)磷的手性，現(xiàn)有的合成方法并不完美，我們也在想一些方法，能不能做得更好。Q4.您致力有機(jī)化學(xué)研究已有十余年，未來(lái)還有哪些研究方向？
游：我希望在已有工作基礎(chǔ)上，繼續(xù)開(kāi)展過(guò)渡金屬催化、有機(jī)小分子催化及可見(jiàn)光促進(jìn)的去芳構(gòu)化反應(yīng)，為藥物研發(fā)提供新穎分子骨架的化合物庫(kù)，推動(dòng)原創(chuàng)科研成果走出實(shí)驗(yàn)室，為新藥創(chuàng)制和新材料研發(fā)貢獻(xiàn)力量。
Q5.對(duì)年輕的科技工作者，您有哪些科研心得可以分享的嗎？
游：對(duì)剛剛開(kāi)始做科研的人來(lái)說(shuō)，交叉領(lǐng)域容易產(chǎn)生創(chuàng)新。兩個(gè)學(xué)科、同一學(xué)科的兩個(gè)方向，都有可能延伸出屬于自己的新方向。對(duì)已經(jīng)踏上獨(dú)立研究之路的青年學(xué)術(shù)同仁來(lái)說(shuō)，希望大家在堅(jiān)持原創(chuàng)的同時(shí)，能夠不斷擴(kuò)展自己的視野。在一個(gè)領(lǐng)域成為小專家后，能夠再去挑戰(zhàn)自己，拓展研究領(lǐng)域，從而找準(zhǔn)自己的研究方向，并把它變成你的一個(gè)標(biāo)簽。“科學(xué)探索獎(jiǎng)”（Xplorer Prize）是面向基礎(chǔ)科學(xué)和前沿技術(shù)領(lǐng)域，支持在中國(guó)內(nèi)地及港澳地區(qū)全職工作、45周歲及以下青年科技工作者的公益性獎(jiǎng)項(xiàng)。作為一項(xiàng)長(zhǎng)期運(yùn)營(yíng)的科技公益項(xiàng)目，騰訊基金會(huì)投入10億元作為獎(jiǎng)項(xiàng)的啟動(dòng)資金。秉承“面向未來(lái)、獎(jiǎng)勵(lì)潛力”的項(xiàng)目宗旨，“科學(xué)探索獎(jiǎng)”聚焦數(shù)學(xué)物理學(xué)、生命科學(xué)、天文和地學(xué)、化學(xué)新材料、信息電子、能源環(huán)保、先進(jìn)制造、交通建筑、前沿交叉等九個(gè)領(lǐng)域，旨在獎(jiǎng)勵(lì)具備科學(xué)探索精神、潛心進(jìn)行科學(xué)技術(shù)研究，并對(duì)國(guó)家未來(lái)發(fā)展有巨大推動(dòng)作用的青年科技工作者。2018年，騰訊成立20周年之際，“科學(xué)探索獎(jiǎng)”由騰訊公司董事會(huì)主席兼首席執(zhí)行官、騰訊基金會(huì)發(fā)起人馬化騰，與北京大學(xué)教授饒毅，攜手楊振寧、毛淑德、何華武、鄔賀銓、李培根、陳十一、張益唐、施一公、高文、謝克昌、程泰寧、謝曉亮、潘建偉等知名科學(xué)家共同發(fā)起。
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