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香港科技大學(xué)孫建偉課題組Angew： 通過不對稱1,8-共軛加成反應(yīng)構(gòu)建四取代手性聯(lián)烯類化合物

來源：化學(xué)加編輯部   暖冬   2020-07-17
導(dǎo)讀：香港科技大學(xué)孫建偉課題組報道了手性磷酸催化吲哚取代的炔丙醇與3-苯基吲哚或1-萘酚的不對稱1,8-共軛加成反應(yīng)，能以良好至優(yōu)秀的收率及對映選擇性得到一系列四取代聯(lián)烯化合物。同時，對照實驗的結(jié)果表明遠(yuǎn)程控制的1,8-共軛加成反應(yīng)中涉及的原位生成的吲哚亞甲基亞胺（indole imine methide）類化合物是通過雙功能過渡態(tài)轉(zhuǎn)化而來的。該成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202006137）。
軸手性聯(lián)烯類化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、配體、有機催化劑以及多功能材料中（Figure 1），因此，軸手性聯(lián)烯類化合物的不對稱合成成為化學(xué)家們關(guān)注的重點。傳統(tǒng)的合成軸手性聯(lián)烯類化合物的方法主要包括消旋聯(lián)烯類化合物的拆分和手性炔丙醇前體的轉(zhuǎn)化這兩種。隨著時代的發(fā)展，不對稱合成軸手性聯(lián)烯類化合物已經(jīng)取得了不錯的進(jìn)展，但有機催化合成軸手性聯(lián)烯類化合物仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。 

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
手性吲哚衍生物是多種具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物的核心結(jié)構(gòu)。而吲哚醇原位生成相應(yīng)的亞胺類化合物與親核試劑反應(yīng)是合成手性吲哚衍生物最直接有效的方法，但這種吲哚亞甲基亞胺類化合物主要局限于環(huán)加成反應(yīng)、1,4-或1,6-共軛加成反應(yīng)，而遠(yuǎn)程控制吲哚亞甲基亞胺類化合物的1,8-共軛加成仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。最近，Antilla課題組成功實現(xiàn)了手性磷酸催化富電子芳烴與6-甲基-6H-吲哚不對稱1,8-加成反應(yīng)（Scheme 1a）。受到該報道的啟發(fā)，香港科技大學(xué)孫建偉課題組報道了手性磷酸催化吲哚衍生的炔丙醇與3-苯基吲哚或1-萘酚的遠(yuǎn)程不對稱1,8-共軛加成反應(yīng)，能以良好至優(yōu)秀的收率及對映選擇性得到一系列四取代聯(lián)烯化合物（Scheme 1b）。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以消旋的炔丙醇1a和3-苯基吲哚2a為模板底物，通過對催化劑、溶劑以及溫度等反應(yīng)條件進(jìn)行篩選，確定最優(yōu)的反應(yīng)條件（Table 1）：10 mol％ (S)-C3為催化劑，甲苯為溶劑，在-20 ℃條件下反應(yīng)36 h，能以88%的收率和92%的對映選擇性得到產(chǎn)物3a。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對炔丙醇的底物范圍進(jìn)行了考察（Scheme 2）。各種芳基取代、雜環(huán)取代以及位阻較大的萘環(huán)、叔丁基取代的炔丙醇都能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以良好至優(yōu)秀的收率和對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。但4-甲氧基苯基取代的炔丙醇則只能以較低的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物，可能是因為4-甲氧基苯基基團(tuán)與2-吲哚基團(tuán)在陽離子中間體的形成中存在競爭關(guān)系。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接著，作者考察了3-苯基吲哚的底物范圍（Scheme 3）。各種C4-位、C5-位和C6-位取代的3-苯基吲哚以及3-烷基吲哚均能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以良好至優(yōu)秀的收率及對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。但C7-位甲基取代的3-苯基吲哚則只能以較低的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物，可能是因為C7-位的甲基會影響N-H鍵與手性磷酸氫鍵的形成。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
1-萘酚也可作為親核試劑參與該類不對稱共軛加成反應(yīng)（Scheme 4）。通過簡單優(yōu)化反應(yīng)條件，作者確定1-萘酚與炔丙醇發(fā)生不對稱1,8-共軛加成反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)條件。同時，在最優(yōu)反應(yīng)條件下，各種炔丙醇與1-萘酚4都能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以良好至優(yōu)秀的收率及對映選擇性得到相應(yīng)聯(lián)烯產(chǎn)物。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了證明該反應(yīng)的應(yīng)用潛力，作者進(jìn)行了放大規(guī)模反應(yīng)和衍生反應(yīng)（Eq. 1）。將2a的用量擴大至2 mmol，產(chǎn)物的收率及對映選擇性均沒有明顯的降低。3o在NIS的二氯甲烷溶液中可發(fā)生軸手性到碳中心手性的轉(zhuǎn)化，得到雜環(huán)化合物6。同時，3o中的N-H可被Boc基團(tuán)保護(hù)，從而可以進(jìn)行更多的衍生反應(yīng)而不受N-H基團(tuán)的影響。其中，3o和6的絕對構(gòu)型通過單晶確定。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了進(jìn)一步了解反應(yīng)機理，作者進(jìn)行了一系列對照實驗。N-甲基取代的炔丙醇8能順利發(fā)生1,8-共軛加成反應(yīng)，但得到的產(chǎn)物的對映選擇性為0，這說明N-H鍵對反應(yīng)對映選擇性的控制起著至關(guān)重要的作用（Eq. 2）。N-甲基吲哚2a′能與炔丙醇發(fā)生反應(yīng)，能以中等的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物，這說明親核試劑的N-H鍵可以加速反應(yīng)的進(jìn)行（Eq. 3）。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了證明反應(yīng)是否經(jīng)歷SN2'過程和動力學(xué)拆分過程，作者又進(jìn)行了一系列對照實驗。標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，作者監(jiān)測反應(yīng)產(chǎn)物和炔丙醇的ee值，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的ee值保持在91%且消旋的炔丙醇也一直保持在消旋狀態(tài)（Eq. 4）。此外，作者利用(+)-1a或(-)-1a分別參與反應(yīng)，分別得到相同構(gòu)型的產(chǎn)物(+)-3a或(-)-3a，回收底物的ee值也保持不變（Eq. 5-6）。此外，作者將催化劑的構(gòu)型變?yōu)?/span>R-構(gòu)型，產(chǎn)物的構(gòu)型也隨之變?yōu)橄喾礃?gòu)型，這說明產(chǎn)物的構(gòu)型是由催化劑決定的（Eq. 7）。這些結(jié)果表明該反應(yīng)不經(jīng)歷SN2'過程和動力學(xué)拆分過程。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
根據(jù)實驗結(jié)果，作者推測可能的反應(yīng)機理（Scheme 5）。首先，在手性磷酸作用下，炔丙醇發(fā)生脫水過程轉(zhuǎn)化為離子對IM-a，IM-a可異構(gòu)化為手性磷酸活化的亞胺亞甲基中間體IM-b。接著，親核試劑進(jìn)攻炔丙醇的炔基會形成兩種過渡態(tài)TS-E和TS-Z。在過渡態(tài)TS-Z中，親核試劑進(jìn)攻炔基的方向與氫鍵方向保持一致，而在過渡態(tài)TS-E中則正好相反，而經(jīng)歷TS-E過渡態(tài)生成的E-構(gòu)型產(chǎn)物又會轉(zhuǎn)化為中間體IM-a。因此，該反應(yīng)最后是經(jīng)歷TS-Z過渡態(tài)轉(zhuǎn)化為Z-構(gòu)型產(chǎn)物。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者對反應(yīng)進(jìn)行了動力學(xué)研究。隨著親核試劑用量的增加，反應(yīng)速率不發(fā)生變化（Figure 2a）。這表明親核試劑進(jìn)攻這一步不是決速步驟。同時，產(chǎn)物的ee值和催化劑的ee值呈線性關(guān)系（Figure 2b）。這表明只有一個催化劑分子參與該反應(yīng)，從而排除了多個催化劑同時參與反應(yīng)的可能。 
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：香港科技大學(xué)孫建偉課題組報道了手性磷酸催化吲哚取代的炔丙醇與3-苯基吲哚或1-萘酚的不對稱1,8-共軛加成反應(yīng)，能以良好至優(yōu)秀的收率及對映選擇性得到一系列四取代聯(lián)烯化合物。同時，對照實驗的結(jié)果表明遠(yuǎn)程控制的1,8-共軛加成反應(yīng)中涉及的原位生成的吲哚亞甲基亞胺類化合物是通過雙功能過渡態(tài)轉(zhuǎn)化而來的。
撰稿人：暖冬


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