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早在1900年代，人們發(fā)現(xiàn)了以過渡金屬催化實(shí)現(xiàn)胺和芳基鹵化物（或擬鹵化物）的偶聯(lián)。包括Ullmann，Buchwald-Hartwig和Chan-Lam在內(nèi)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)使這一領(lǐng)域發(fā)生了革命性的變化，通過過渡金屬催化構(gòu)筑C-N鍵來獲得芳香胺。

通過對金屬和配體的合理選擇以及光、電的輔助作用，實(shí)現(xiàn)了高效選擇性的偶聯(lián)，這些方法需要經(jīng)過氧化加成或金屬催化劑轉(zhuǎn)化。產(chǎn)品中不可避免的有毒和貴的金屬殘留物，這仍然是一個(gè)長期的挑戰(zhàn)。

無金屬反應(yīng)能解決這些問題，最近的研究表明，單電子轉(zhuǎn)移自由基胺化是一種很有前途的替代方法（Figure 1a），即芳烴氧化提供自由基陽離子，然后是胺親核進(jìn)攻（適用于富電子苯環(huán)）或胺活化生成N-自由基，隨后對芳香環(huán)親電加成。

Morrocci等人于1992年發(fā)現(xiàn)在紫外光照射下胺與雜環(huán)硝基化合物可以偶聯(lián)，盡管反應(yīng)性和選擇性差。迄今為止在可見光下，胺和雜環(huán)鹵化物（或擬鹵化物）的有效自由基C-N交叉偶聯(lián)仍是難以實(shí)現(xiàn)的。近日，理化所吳驪珠院士課題組在可見光催化下實(shí)現(xiàn)了這一反應(yīng)，成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.（DOI：10.1021/jacs.0c07600）

受過渡金屬催化的雙電子效應(yīng)的啟發(fā)（Figure 1b），作者假設(shè)，只有光催化劑可以通過單電子轉(zhuǎn)移發(fā)展出一種通用的、補(bǔ)充性的C-N鍵構(gòu)筑方法。如Figure 1b所示，可見光誘導(dǎo)單電子轉(zhuǎn)移胺被氧化成為銨基陽離子（RNH+?）和光催化劑自由基陰離子（PC-?）。另一方面，芳基鹵化物（或擬鹵化物）可通過光催化劑自由基陰離子（PC-?）還原為芳烴自由基陰離子（A- ?）并同時(shí)再生成光催化劑PC。無論是在電子供體（還原劑）所經(jīng)歷的還原淬滅過程還是電子受體（氧化劑）所經(jīng)歷的氧化淬滅過程生成的自由基陽離子或者自由基陰離子后續(xù)均表現(xiàn)出豐富的反應(yīng)性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了研究自由基-自由基偶聯(lián)的可能性，作者選擇容易獲得的N-甲基苯胺1a和4-氰基吡啶1b作為模型底物，3DPAFIPN作為無金屬光催化劑在可見光催化下實(shí)現(xiàn)了1a和1b的偶聯(lián)生成目標(biāo)產(chǎn)物1c（Figure 3）。由于1a與1b偶聯(lián)，會(huì)生成消除產(chǎn)物HCN，需要用堿中和，作者篩選了一系列的堿，發(fā)現(xiàn)三乙烯二胺（DABCO）和2,6-二甲基吡啶的加入幾乎可以定量的得到偶聯(lián)產(chǎn)物。不同于2,6-二甲基吡啶，DABCO同作為三級胺不僅能夠原位中和HCN而且對于激發(fā)態(tài)的光催化劑PC*有和底物1a相同的作用?？刂茖?shí)驗(yàn)、自由基捕獲和光物理實(shí)驗(yàn)都表明這一反應(yīng)是一個(gè)無金屬參與的光催化單電子轉(zhuǎn)移的自由基-自由基偶聯(lián)反應(yīng)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了說明這一反應(yīng)的普遍性，作者研究了胺和雜芳腈的不同取代。對Scheme 1所示結(jié)果的分析可得出以下結(jié)論：

a）發(fā)現(xiàn)各種雜環(huán)化合物（1c-16c）均能適用于此反應(yīng)。等量的1a和11b可以在克級規(guī)模下得到90%的產(chǎn)物11c（1.05 g），這為進(jìn)一步的實(shí)際應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

b）以1-氰基異喹啉11b為反應(yīng)底物，具有活性α-氨基C-H的二級芳胺表現(xiàn)出很強(qiáng)的選擇性，可以獲得高收率的N-芳基化產(chǎn)物（17c-32c）。

c） 類似于二級芳胺，一級芳胺也表現(xiàn)出很強(qiáng)的反應(yīng)性。兩個(gè)電子供體和取代基對轉(zhuǎn)化效率影響不大（33c-40c，>85%）。

d） 作為對于氧化活性較小的脂肪胺，環(huán)狀和非環(huán)狀的二級胺以中等產(chǎn)率適用于該反應(yīng)（42c-49c）。

e） 特別值得注意的是，當(dāng)存在其它競爭性氮原子（50c-58c）時(shí)，該方法對芳基胺化反應(yīng)具有較高的選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了擴(kuò)大合成應(yīng)用，作者探討了羥胺和肼的反應(yīng)性。兩種底物均表現(xiàn)出與雜芳基腈良好的偶聯(lián)反應(yīng)性（Scheme 2）。對于羥胺底物，雖然鄰甲基、芐基和苯基取代以很低的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為一級雜芳胺（59c），但在氮原子上引入烷基可獲得滿意的反應(yīng)活性。各種次級N-烷基取代反應(yīng)物（60a-69a），表現(xiàn)出良好的耐受性，且產(chǎn)率適中。對于肼，芳基上取代基的變化仍可保持良好的選擇性獲得相對應(yīng)的雜芳胺產(chǎn)物（33c-40c）。

更有趣的是，烷基肼在該體系（64c、67c、74c）中也能很好地耐受腈類，1-氰基異喹啉和2-氰基喹啉適用于羥胺（70c-73c）和肼（75c-80c）。與Scheme1中的底物相比，芳基肼和2-氰基嘧啶和3-氰基噠嗪反應(yīng)時(shí)表現(xiàn)出更高的反應(yīng)活性，在50%（77c）和35%（78c）產(chǎn)率下得到相應(yīng)的產(chǎn)物。甚至噻唑-2-甲腈和5-氮雜吲哚-4-甲腈，在Scheme 1中是惰性的，也能在此條件下反應(yīng)（79c，80c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

因?yàn)橛?9%的小分子藥物含有至少一個(gè)N-雜環(huán)，作者還對該反應(yīng)在具有生物活性分子的后期修飾做了評估。如Scheme 2所示，氨魯米特，甾體生成抑制劑，可選擇性地插入異喹啉片段得到產(chǎn)物81c，收率53%。4-氨基苯基-D-半乳吡喃糖苷糖苷，能以35%的收率得到理想的產(chǎn)物82c。另外兩種生物活性分子也表現(xiàn)出良好的反應(yīng)性，產(chǎn)率分別為56%（83c）和45%（84c）。這些實(shí)例進(jìn)一步證明了這種無金屬胺化策略在醫(yī)藥領(lǐng)域的合成前景。

總結(jié)：理化所吳驪珠院士課題組設(shè)計(jì)了一個(gè)在可見光催化下通過單電子轉(zhuǎn)移獲得雜芳胺的策略，該策略繞過了過渡金屬催化胺化反應(yīng)需要在反應(yīng)體系中加入氧化劑和還原劑的要求。以自由基-自由基交叉偶聯(lián)途徑提供了一個(gè)簡便普適的構(gòu)筑C-N鍵合成雜芳胺的全新方法。