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化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問題

相關(guān)技術(shù)要求

    為鼓勵創(chuàng)新，加快新藥創(chuàng)制，滿足公眾用藥需求，國家局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（2018年第50號,以下簡稱50號公告），實行臨床試驗?zāi)S制以及pre-IND溝通流制度。自50號公告實施以來，符合要求的創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請均得到了快速審評。

    對于I期臨床試驗申請，為了保障受試者的安全，藥學(xué)審評通常重點關(guān)注與安全性相關(guān)的問題，例如雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌制劑生產(chǎn)條件和除菌/滅菌方法、以及臨床前動物安全性評價試驗與后續(xù)人體臨床試驗所用樣品的質(zhì)量可比性等。國家局發(fā)布的《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》（2018年第16號）對相關(guān)藥學(xué)研究內(nèi)容和資料提交要求已經(jīng)進行了闡述，但是審評中發(fā)現(xiàn)部分創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請仍然存在一些與上述安全性內(nèi)容相關(guān)的藥學(xué)問題。為了更好地實施國家局50號公告，促進創(chuàng)新藥的研究和開發(fā)，本技術(shù)要求對創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問題進行總結(jié)，以供申請人參考。

一、 關(guān)于樣品試制

    共性問題：提供的樣品試制信息非常有限，處方工藝信息（特別是涉及復(fù)雜原料藥或者復(fù)雜制劑時）過于簡單。

    一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》相關(guān)要求提供原料藥和制劑的生產(chǎn)商、生產(chǎn)地址和處方工藝信息，匯總關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究（如已制備）等批次）的試制信息、關(guān)鍵項目的批分析數(shù)據(jù)等。

    對于復(fù)雜原料藥（例如多肽、小分子核酸、聚合物產(chǎn)品、含多個手性中心、含發(fā)酵工藝或者天然來源等藥物）、復(fù)雜制劑（例如微球/微乳/脂質(zhì)體、膠束、透皮制劑、吸入制劑等）、復(fù)雜給藥途徑（例如制備成混懸液、乳液或者凝膠通過皮科、眼科和耳用等局部給藥）以及復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)注意對重要的生產(chǎn)步驟、設(shè)備和工藝參數(shù)等進行較為詳細(xì)的描述。對于無菌制劑，應(yīng)對無菌生產(chǎn)條件和除菌/滅菌方法等進行較為詳細(xì)的描述，并且提供無菌保障措施。

    鑒于國內(nèi)目前臨床試驗申請為60天默許制，I期臨床試驗申請如果研究資料符合要求通?？煽焖匍_展臨床試驗，建議申報I期臨床試驗時（特別是涉及復(fù)雜原料藥和制劑、復(fù)雜給藥途徑、藥械組合產(chǎn)品時）在擬定的臨床樣品制備地點至少完成1批樣品的制備，并且提供相關(guān)的試制信息、檢驗報告。如果擬定的臨床樣品制備地點與申報I期臨床試驗注冊批次樣品制備地點不同，注意對生產(chǎn)地址、設(shè)備、批量等不同可能影響產(chǎn)品質(zhì)量橋接的風(fēng)險進行評估，并且必要時在申請pre-IND溝通交流時提前與監(jiān)管機構(gòu)進行相關(guān)溝通。

二、 關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法

    共性問題：僅簡單提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，缺少提供部分關(guān)鍵項目的分析方法、未提供關(guān)鍵項目分析方法必要的驗證信息。

    一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》相關(guān)要求研究并制定臨床試驗樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以表格形式提供相關(guān)檢測項目和可接受限度要求。注意提供關(guān)鍵項目（例如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、金屬催化劑殘留、致突變雜質(zhì)、溶出度/釋放度、含量等）的具體分析方法，以及必要的方法學(xué)驗證信息（例如至少包括專屬性、靈敏度等）。

    提供關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究（如已制備）等批次）的檢驗報告。

三、關(guān)于雜質(zhì)研究和控制

    共性問題：未進行雜質(zhì)譜分析或者分析過于簡單，缺少對生產(chǎn)過程中用到的有毒有害試劑、金屬催化劑等殘留雜質(zhì)的匯總分析。樣品中的雜質(zhì)記錄不夠詳細(xì)，提供的檢驗信息中僅簡單說明合格、未提供具體檢測數(shù)據(jù)。未分析說明雜質(zhì)限度擬定的初步依據(jù)。

    一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》相關(guān)要求進行雜質(zhì)研究并提供雜質(zhì)譜分析信息。注意對產(chǎn)品中的工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)、無機雜質(zhì)/金屬催化劑雜質(zhì)、殘留溶劑等進行匯總分析。同時，如果申報的原料藥合成步驟較短，應(yīng)注意加強對起始物料中可能引入雜質(zhì)的研究和分析。

雜質(zhì)記錄方式可參照ICH Q3A/Q3B，對于已鑒定結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)按照單個已知雜質(zhì)分別列出檢驗結(jié)果，未鑒定結(jié)構(gòu)但固定出現(xiàn)的雜質(zhì)按照相對保留時間列出檢驗結(jié)果，以便于樣品之間雜質(zhì)水平的橋接。提供的樣品檢驗信息中應(yīng)明確給出雜質(zhì)的具體檢測數(shù)據(jù)。

    對于樣品中實測值較高的雜質(zhì)，應(yīng)進行相關(guān)的安全性分析，并且在申報資料的藥學(xué)及藥理毒理部分中同時分別提交雜質(zhì)限度擬定的安全性分析資料，包括安全限度的計算方式及確定依據(jù)。臨床研究樣品的雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試驗數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)的雜質(zhì)水平。

四、關(guān)于致突變雜質(zhì)（*）研究

    共性問題：未進行致突變雜質(zhì)分析，或者對于潛在的致突變雜質(zhì)僅憑經(jīng)驗簡單分析和界定為不具有致突變性。僅說明致突變雜質(zhì)含量符合要求，未提供具體的分析方法以及必要的方法學(xué)驗證信息、檢測數(shù)據(jù)等。

    一般性要求：參照ICH M7指導(dǎo)原則對藥品（包含起始物料制備）中的相關(guān)工藝雜質(zhì)（例如起始物料、中間體、副產(chǎn)物）、降解產(chǎn)物和有毒有害試劑等的潛在致突變性進行初步分析和研究。建議參照ICH M7采用（Q）SAR方法對結(jié)構(gòu)已知的全部雜質(zhì)進行預(yù)測和篩查。對于ICH M7中1類、2類雜質(zhì)，應(yīng)結(jié)合臨床試驗方案控制其不超過特定的可接受限度或者TTC值。臨床試驗樣品中的致突變雜質(zhì)水平需符合要求，保證臨床試驗階段受試者的安全。

    以表格的形式匯總提供潛在致突變雜質(zhì)研究分析信息、檢測結(jié)果或者相關(guān)的控制策略。同時，提供致突變雜質(zhì)檢測的分析方法以及必要的方法學(xué)驗證資料。

    （*注：《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》中描述為“遺傳毒性雜質(zhì)”，本技術(shù)要求中根據(jù)ICH M7指導(dǎo)原則相關(guān)中文譯稿修訂描述為“致突變雜質(zhì)”（Mutagenic Impurities））

五、關(guān)于穩(wěn)定性試驗

    共性問題：提供的穩(wěn)定性試驗信息非常有限，不足以支持藥品質(zhì)量在計劃的臨床試驗研究期間符合要求。對于注射劑以及一些具有特殊使用要求的制劑，未提供臨床配伍穩(wěn)定性的研究資料。

    一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》相關(guān)要求開展藥品穩(wěn)定性試驗并提供相關(guān)研究資料。應(yīng)提供至少1批代表性批次（例如安全性研究批次、臨床樣品制備地點制備的樣品）、以及支持性研究批次（例如開發(fā)批次）的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，同時提供后續(xù)的穩(wěn)定性試驗研究方案；對于不穩(wěn)定的產(chǎn)品一般應(yīng)盡可能提供多批次樣品的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。提供的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)以及后續(xù)的穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)能夠支持藥品質(zhì)量在計劃的臨床試驗研究期間符合要求。另外，需明確臨床樣品擬定的貯藏條件。

    對于臨床試驗中需要進行配伍使用（例如注射劑）或者有特殊使用要求的制劑，一般應(yīng)提供相關(guān)配伍穩(wěn)定性試驗或者使用中穩(wěn)定性試驗的初步研究結(jié)果，試驗中注意關(guān)注配伍過程中新產(chǎn)生雜質(zhì)的安全性以及注射劑不溶性微粒等情況。

六、關(guān)于安慰劑

    共性問題：未說明臨床試驗中安慰劑的擬使用情況。

    一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》中相關(guān)要求，如臨床試驗方案中需使用安慰劑，應(yīng)提供安慰劑的生產(chǎn)廠、處方工藝信息（如適用）、質(zhì)量控制等研究資料。同時，安慰劑需進行必要的穩(wěn)定性試驗考察（如微生物限度、無菌）。

七、關(guān)于輔料和包材

    共性問題：使用到全新的輔料和包材，但未提供相關(guān)的資料。

    一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》中相關(guān)要求，I期臨床試驗申請時，對于國內(nèi)外制劑中尚未使用過的全新輔料，以及新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的包材，需按照相關(guān)文件要求進行關(guān)聯(lián)申報或者將輔料、包材的研究資料隨制劑一并提交。

    上述問題為創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請中藥學(xué)常見問題，建議申請人在研發(fā)和申報注冊過程中予以關(guān)注。此外，根據(jù)國家局50號公告，申報I期臨床試驗之前需進行pre-IND溝通交流，在此也建議申請人，如果新藥研制過程中存在與上述安全性內(nèi)容相關(guān)的問題或者疑問，可充分利用pre-IND溝通交流平臺，提前與監(jiān)管機構(gòu)進行針對性的溝通交流。

參考文獻：

（1）《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（2018年第50號）；

（2）《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》（2018年第74號）；

（3）《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》及《化學(xué)藥品I期臨床試驗申請藥學(xué)研究信息匯總表》（國家局2018年第16號）；

（4）創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的階段性考慮，張寧，王亞敏，陳震，《中國藥學(xué)雜志》（2014年9月第49卷第17期）；

（5）Guideline on the requirements for the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials.（EMA）

（6）Guidance for Industry Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products.（FDA）

（7）Formal Meetings Between FDA and ANDA Applicants of Complex Products Under GDUFA Guidance for Industry. （FDA）

（8）ICH Q3A（R2）-Impurities in new drug substances.

（9）ICH Q3B（R2）-Impurities in new drug Products.

（10）ICH M7（R1）-Assessment and control of DNA reactive（mutagenic）impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk.

化學(xué)藥品Ⅰ期臨床試驗申請藥學(xué)研究

信息匯總表（修訂版）

1.基本信息

2.原料藥信息

3.制劑信息

附1-1

原料藥批分析數(shù)據(jù)

附1-2

制劑批分析數(shù)據(jù)

*如研究進程中，處方工藝發(fā)生變更，請依次編號，表格中填寫編號，表格下方列明各編號代表的具體處方工藝

*對于有關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)的提供，已鑒定結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)按單個已知雜質(zhì)分別列出檢測結(jié)果，未鑒定結(jié)構(gòu)但固定出現(xiàn)的雜質(zhì)按相對保留時間分別列出檢測結(jié)果。

* 對于復(fù)雜原料藥，需列出主要生產(chǎn)設(shè)備。

請對臨床批樣品予以標(biāo)注。

附1-3

雜質(zhì)譜分析

以表格形式列出已鑒定的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，說明其來源及相對保留時間，并結(jié)合工藝說明是否存在潛在的致突變雜質(zhì)。

對于潛在的致突變雜質(zhì)，應(yīng)提供初步的控制策略。

 參考資料

[1]國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》和《化學(xué)藥品I期臨床試驗申請藥學(xué)研究信息匯總表（修訂版）》的通告（2020年第40號）http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=44d5efa0f1ba5fd7