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最近，四川大學(xué)劉波教授課題組取得新突破，以發(fā)散式策略完成了8個(gè)烏藥烷倍半萜二聚體天然產(chǎn)物的全合成研究（圖1，Nat. Commun. 2019, 10, 1892），該工作一經(jīng)發(fā)表即被Nat. Commun.選為亮點(diǎn)工作，這是該課題組對(duì)于烏藥烷倍半萜二聚體的第二代合成。

圖1 烏藥烷倍半萜的發(fā)散式全合成

劉波教授課題組簡介

劉波教授課題組研究興趣主要以萜類為主的多環(huán)復(fù)雜天然產(chǎn)物為合成目標(biāo)，借助仿生合成策略，注重結(jié)合串聯(lián)反應(yīng)和一鍋多組分反應(yīng)，開展目標(biāo)分子的高效全合成和相關(guān)合成方法學(xué)研究工作。承擔(dān)了國家自然科學(xué)基金（重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目、優(yōu)秀青年基金）、科技部“973”計(jì)劃、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃等多個(gè)項(xiàng)目的研究工作。

劉波教授簡介

劉波，四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院教授，國家優(yōu)秀青年基金獲得者。1998年畢業(yè)于西南師范大學(xué)，獲理學(xué)學(xué)士學(xué)位。2001年在中科院成都有機(jī)化學(xué)研究所獲理學(xué)碩士學(xué)位，師從馮小明研究員與蔣耀忠研究員。2004年于中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所獲理學(xué)博士學(xué)位，師從周維善研究員。2004年9月-2007年3月，在美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心從事博士后研究，主要從事過渡金屬催化的反應(yīng)研究及天然產(chǎn)物全合成，導(dǎo)師為Prof. Jef K. De Brabander。2007年6月至今，就職于四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院。

劉波教授在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun., Eur. J. Chem.等專業(yè)期刊上發(fā)表SCI論文60多篇。一些研究成果被評(píng)選為Org. Lett.和J. Am. Chem. Soc.的most read articles，被收錄進(jìn)入化學(xué)專業(yè)網(wǎng)站Organic Chemistry Highlights，被化學(xué)博客brsmbog. com和chemblogs. net以及專業(yè)評(píng)述性雜志Synfacts收錄和正面評(píng)價(jià)。劉波教授獲得主要獎(jiǎng)項(xiàng)包括：教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃（2009）、國家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年基金（2013）、Thieme Chemistry Journal Award（2014）、ACP Lectureship Awards to Japan & Malaysia（2014）、ACP Lectureship Awards to Taiwan（2015）、中國化學(xué)會(huì)維善天然產(chǎn)物合成獎(jiǎng)（2015）、ACP Lectureship Awards to Singapore（2016）等。

前沿科研成果

烏藥烷倍半萜二聚體天然產(chǎn)物的發(fā)散式全合成

劉波教授課題組對(duì)烏藥烷倍半萜類天然產(chǎn)物的合成研究始于2008年（圖2），在開始的幾年集中于烏藥烷倍半萜單體的合成研究，之后轉(zhuǎn)向[4+2]型二聚體的全合成研究，經(jīng)過多年努力，取得了一系列成果：（1）2011年，實(shí)現(xiàn)了烏藥烷倍半萜單體的合成（Org. Lett. 2011, 13, 5406）；（2）2013年，利用仿生模擬的途徑首次完成烏藥烷二倍半萜天然產(chǎn)物bolivianine和isobilivinine的高效全合成（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 9291; Chem. Eur. J. 2014, 20, 2613; CCL 2017, 28, 113）；（3）2015年，發(fā)展了一種銠催化分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng)構(gòu)建了烏藥烷3/5/6并環(huán)骨架，為快速合成這類天然產(chǎn)物打下良好基礎(chǔ)（CC 2015, 51, 6179）；（4）2017年，首次實(shí)現(xiàn)烏藥烷倍半萜二聚體天然產(chǎn)物shizukol D和sarglabolide J全合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 637）；（5）今年進(jìn)一步在17年工作的基礎(chǔ)之上，實(shí)現(xiàn)了烏藥烷倍半萜二聚體的發(fā)散式全合成（Nat. Commun., 2019, 10, 1892）。、

圖2 劉波教授課題組烏藥烷天然產(chǎn)物單體及其二聚體的合成研究進(jìn)程

其中，對(duì)于[4+2]型烏藥烷倍半萜二聚體，可以根據(jù)B環(huán)上取代基的不同，分為type 1、type 2和type 3型（如圖3所示）。其中劉波教授課題組完成了type 2型天然產(chǎn)物Shizukaol D和Sargradrolide J的全合成工作（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 637），彭小水課題組實(shí)現(xiàn)了type 1型天然產(chǎn)物Shizukaol A和type 2型天然產(chǎn)物Shizukaol E的全合成（Nature Commun., 2018, 9, 4040）。然而對(duì)于type 3型天然產(chǎn)物的全合成目前還未有成功報(bào)道的例子，考慮到這類天然產(chǎn)物也具有多種優(yōu)良的生物活性，且從結(jié)構(gòu)上看type 3與type 1和type 2具有相似性，因此，劉波教授課題組設(shè)想能否從type 1型天然產(chǎn)物出發(fā)，通過幾步衍生化步驟來實(shí)現(xiàn)type 2和type 3型天然產(chǎn)物的構(gòu)建，但不幸的是，在type 1型天然產(chǎn)物中B環(huán)進(jìn)行直接官能團(tuán)化反應(yīng)得到的是不需要的非對(duì)映異構(gòu)體。因此，發(fā)展一種通用的策略來實(shí)現(xiàn)上述三種類型的烏藥烷倍半萜二聚體天然產(chǎn)物的構(gòu)建將具有重要意義。之后，他們經(jīng)過大量細(xì)致研究發(fā)現(xiàn)，吡啶促進(jìn)地原位生成的二烯前體可以實(shí)現(xiàn)type 3型天然產(chǎn)物骨架的構(gòu)建，進(jìn)而合成了多個(gè)活性烏藥烷型倍半萜二聚體天然產(chǎn)物。、

圖3 三類烏藥烷[4+2]型二聚體結(jié)構(gòu)及其相關(guān)的生源合成途徑

考慮到呋喃二烯不穩(wěn)定且難以分離，劉波教授課題組在之前合成type 2型的天然產(chǎn)物中利用了酸介導(dǎo)原位生成二烯的策略來實(shí)現(xiàn)這類天然產(chǎn)物的合成（圖4）。然而，他們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于偕二雙取代的type 1型天然產(chǎn)物，在利用酸促進(jìn)下會(huì)發(fā)生exo/endo的環(huán)異構(gòu)化過程，例如在酸條件下可以實(shí)現(xiàn)bolivianine到isobolivianine的轉(zhuǎn)化。因此，他們?cè)O(shè)想，是否可以發(fā)展一種通用的堿促進(jìn)的策略來實(shí)現(xiàn)上述三種類型的烏藥烷倍半萜[4+2]型天然產(chǎn)物的構(gòu)建。在經(jīng)過對(duì)type 3型天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)研究后，他們發(fā)現(xiàn)，可以選取sarglabolide I作為共同的天然產(chǎn)物中間體，來實(shí)現(xiàn)對(duì)其他type 3型天然產(chǎn)物的發(fā)散性合成。需要指出的是，在堿實(shí)現(xiàn)的[4+2]反應(yīng)的策略中，二烯前體的制備要比之前酸促進(jìn)的環(huán)加成反應(yīng)的步驟要更短（12步 vs 17步）。

圖4 從酸促進(jìn)Diels-Alder反應(yīng)到目前策略的演化進(jìn)展

對(duì)于雙烯前體的合成，劉波教授課題組以商業(yè)可得的手性試劑(+)-馬鞭烯酮為起始原料（圖5），經(jīng)過SeO2氧化、BF3OEt2催化開環(huán)，然后在CAN存在下，與3a發(fā)生氧化性[3+2]環(huán)加成構(gòu)建呋喃環(huán)，再經(jīng)烯丙位氧化，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為腙，然后通過改進(jìn)課題組自己發(fā)展的銠催化分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng)（Chem. Commun. 2015, 51, 6179）構(gòu)建出3/5/6骨架結(jié)構(gòu)，最后再經(jīng)烯丙位氧化、酯化和NaBH4還原等轉(zhuǎn)化，可得到雙烯體前體7。

圖5 呋喃雙烯前體的合成

另外，對(duì)于親雙烯體的合成，課題組從以已知的中間體8出發(fā)，嘗試在C4位上構(gòu)建立體化學(xué)正確的羥基中間體化合物，然而他們嘗試了多種策略都未能成功。例如，化合物8在鋨催化的雙羥化反應(yīng)或者Sharpless不對(duì)稱雙羥化條件下，得到的是立體化學(xué)相反的產(chǎn)物，而在prévost反式雙羥化條件下，反應(yīng)得到的是烯丙基化合物或者混合物（圖6）。

圖6 親雙烯體的合成嘗試

最后，他們發(fā)現(xiàn)，化合物8經(jīng)臭氧斷裂反應(yīng)，在后處理時(shí)不加入任何的還原劑，可以得到目標(biāo)化合物14為主產(chǎn)物，此時(shí)會(huì)伴隨著少量的差向異構(gòu)化副產(chǎn)物15的生成，接著他們嘗試?yán)么笪蛔璧囊蚁┗饘僭噭?shí)現(xiàn)酮羰基加成的同時(shí)抑制C5的異構(gòu)化，結(jié)果得到的都是異構(gòu)化的副產(chǎn)物15（圖7）。之后，他們發(fā)現(xiàn)利用小位阻的乙烯基鋰作為親核試劑，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)化合物14加成，在得到目標(biāo)產(chǎn)物16的同時(shí)能抑制異構(gòu)化過程。研究表明，該反應(yīng)的溫度對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響明顯。所得烯基化產(chǎn)物經(jīng)過臭氧化斷裂為醛，接著還原即可得到化合物9，然后脫保護(hù)、aldol縮合合成內(nèi)酯前體，最后再經(jīng)aldol縮合等幾步轉(zhuǎn)化，合成了親雙烯體片段18。

圖7 親雙烯體18的合成

他們將得到呋喃雙烯前體7在吡啶條件下，原位生成呋喃雙烯化合物19，并與親雙烯體18在加熱條件發(fā)能夠順利發(fā)生[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，該反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了良好的面選擇性、區(qū)域選擇性和endo型選擇性（圖8）。需要指出的是，他們能夠通過仔細(xì)地調(diào)控反應(yīng)溫度得到了最優(yōu)的產(chǎn)率。另外，化合物7在原位生成呋喃二烯中間體時(shí)，會(huì)伴隨著Cope重排副反應(yīng)的發(fā)生。

圖8 關(guān)鍵的HOMO-活化的Diels-Alder反應(yīng)優(yōu)化

所得的[4+2]中間體21，可以經(jīng)脫除乙二醇保護(hù)、酯基還原和呋喃氧化開環(huán)后得到可后續(xù)衍生的共同天然產(chǎn)物中間體sarglabolide I。而sarglabolide I經(jīng)選擇性的酯化后可分別生成天然產(chǎn)物multistalide B和shizukaol C（圖9）。

圖9 烏藥烷倍半萜二聚體sarglabolide I、multistalide B和shizukaol C的全合成

此外，天然產(chǎn)物sarglabolide I可與26經(jīng)選擇性酯化，生成的27再脫硅基保護(hù)生成shizukaol I。另外，27也可以進(jìn)一步與29選擇性酯化，之后也經(jīng)過脫硅基保護(hù)生成chlorajaponilide C，之前生物活性研究表明，該天然產(chǎn)物具有優(yōu)異的抗瘧疾活性，IC50達(dá)到1.1 nM，細(xì)胞毒性研究顯示，該化合物具有高的選擇性因子（SI=4900），這些結(jié)果說明該化合物是潛在的抗瘧疾候選藥物分子（圖10）。

圖10 烏藥烷倍半萜二聚體shizukaol I和chlorajaponilide C的全合成

另外，劉波教授課題組也利用呋喃二烯前體7在吡啶作用下，分別與親雙烯體chloranthalactone A 34和32發(fā)生[4+2]型環(huán)加成反應(yīng)，生成的產(chǎn)物經(jīng)幾步衍生化最終成功實(shí)現(xiàn)了在堿性條件下合成type 1型天然產(chǎn)物shizukaol A和type 2型天然產(chǎn)物shizukaol D和sarcandrolide J（圖11）。

圖11 烏藥烷倍半萜二聚體shizukaol A、shizukaol D 和sarcandrolide J的全合成

總結(jié)：

劉波教授課題組在該工作中發(fā)展了一種有效且通用的策略來實(shí)現(xiàn)三類烏藥烷倍半萜二聚體的合成，其中關(guān)鍵的堿促進(jìn)的分子間Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)具有良好的面選擇性、區(qū)域選擇性和endo型選擇性，他們并以此為基礎(chǔ)成功地實(shí)現(xiàn)了8個(gè)烏藥烷倍半萜二聚體的發(fā)散式全合成。該工作毫無疑問將大大有利于后續(xù)對(duì)上述這些烏藥烷二聚體天然產(chǎn)物生物活性的進(jìn)一步研究。

圖12 烏藥烷倍半萜二聚體的發(fā)散式全合成

這一成果近期發(fā)表在Nature Communication上（Nat. Commun., 2019, 10, 1892）。該論文作者為：Biao Du, Zhengsong Huang, Xiao Wang, Ting Chen, Guo Shen, Shaomin Fu & Bo Liu*。上述研究工作得到國家自然科學(xué)基金委的大力支持。

參考資料

[1]微信公眾號(hào)CBG資訊（ID：BeanGoNews），【人物與科研】四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院劉波教授課題組：烏藥烷倍半萜二聚體天然產(chǎn)物的發(fā)散式全合成