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圖1.

此次新冠疫情在世界范圍內(nèi)各領(lǐng)域都帶來(lái)了的極大影響。根據(jù)國(guó)際貨幣基金組織的預(yù)測(cè)，2020年，全球經(jīng)濟(jì)下滑4.4%（損失11萬(wàn)億美元），也是二戰(zhàn)以來(lái)最嚴(yán)重的衰退，2020年到2025年甚至將損失28萬(wàn)億美元。如果沒(méi)有阻斷新冠病毒傳播的新藥或者疫苗普及，病毒的威脅將一直存在，全球經(jīng)濟(jì)的復(fù)蘇將持續(xù)不平衡且不穩(wěn)定。在文章發(fā)表之前，吉利德科學(xué)公司研發(fā)的瑞德西韋是唯一正式獲批的新冠病毒治療藥物。然而，世界衛(wèi)生組織對(duì)瑞德西韋開(kāi)展的大規(guī)模團(tuán)結(jié)試驗(yàn)的結(jié)果顯示其有效性仍存在疑問(wèn)。此外，瑞德西韋的注射用藥方式給藥物的廣泛使用也帶來(lái)了一定難度。因此，可口服且療效更好的改良藥的快速研發(fā)將是十分重要的攻關(guān)任務(wù)。在這樣的大背景下，張緒穆教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了對(duì)抗新冠病毒藥物的研究。

首先，研究團(tuán)隊(duì)比較了瑞德西韋代謝產(chǎn)物GS-441524（脫去磷酰胺的核糖核苷母核）和瑞德西韋在Vero E6 (非洲綠猴腎) 、Calu-3 (人肺腺癌) 和Caco-2 (結(jié)直腸腺癌) 細(xì)胞系中的抗新型冠狀病毒SARS-CoV-2活性。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的研究顯示，GS-441524和瑞德西韋以劑量依賴的方式有效抑制SARS-CoV-2的復(fù)制，且不影響細(xì)胞增殖。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)顯示，在濃度高達(dá)50μM時(shí)，GS-441524處理不會(huì)降低細(xì)胞活力，表明其安全性良好。

研究人員在研究GS-441524在大鼠中的藥代性質(zhì)后，利用AAV-hACE2小鼠模型評(píng)價(jià)了化合物對(duì)新冠病毒感染的治療效果，發(fā)現(xiàn)注射GS-441524的小鼠在接種病毒后2天肺部病毒得到明顯清除。感染10天后取肺組織，病理切片顯示氣管、肺泡周圍空間到間質(zhì)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減輕。這些研究結(jié)果顯示 (圖2)，GS-441524在體內(nèi)可以大幅度清除SARS-CoV-2病毒，有效緩解癥狀，且沒(méi)有造成體重下降。

圖2. GS-441524在AAV-hACE2小鼠模型中的抗SARS-CoV-2效果。 (B)對(duì)照組(黑色)和GS-441524處理組(紅色)小鼠體重變化；(C)每組2 dpi采集3只小鼠肺組織的病毒滴度； (D) hACE2轉(zhuǎn)導(dǎo)小鼠肺組織蘇木精-伊紅 (H&E) 染色。比例尺為500μm (上圖)和100μm （下圖）

最后，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了GS-441524對(duì)小鼠感染MHV（鼠肝炎病毒）的療效。研究發(fā)現(xiàn)GS-441524 能有效降低肝臟中的病毒載量，藥物灌胃或靜脈注射均顯示100%的存活率，與未加藥組12.5%的存活率相比，顯著降低了小鼠死亡率，且藥物不引起體重顯著下降。這表明GS-441524具有強(qiáng)有效的抗MHV活性與良好的安全性(圖3)。

圖3. GS-441524對(duì)MHV-A59小鼠的抗病毒作用。(A) 小鼠生存曲線；(B) 6組動(dòng)物的體重；(C) qPCR測(cè)定小鼠肝臟中的病毒滴度；(D) 蝕斑實(shí)驗(yàn)測(cè)定小鼠肝臟中的病毒滴度。

雖然瑞德西韋已獲FDA批準(zhǔn)用于COVID-19的治療，但其療效仍存在疑問(wèn)。由于瑞德西韋的分子合成步驟長(zhǎng)、價(jià)格昂貴且需要強(qiáng)制性靜脈注射，其應(yīng)用和可及性受到限制。從結(jié)構(gòu)上看，瑞德西韋是一種McGuigan核苷前藥，在體內(nèi)水解為單磷酸化合物后再通過(guò)兩步磷酸化得到活性核苷三磷酸類似物。類似于GS-441524這樣的核苷，初始轉(zhuǎn)化為一磷酸化合物的過(guò)程被認(rèn)為是限速步驟。然而從GS-441524與瑞德西韋的抗新冠活性在同一數(shù)量水平的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得知，GS-441524在細(xì)胞內(nèi)可有效轉(zhuǎn)化為磷酸化后的活性形式。綜上，GS-441524在治療COVID-19有以下兩方面優(yōu)于瑞德西韋：

1. GS-441524與瑞德西韋相比，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、合成步驟短，成本低廉，適合作為疫情應(yīng)急藥物快速大量生產(chǎn)。

2. 瑞德西韋的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究表明代謝產(chǎn)物GS-441524在人體中半衰期約為27h，具有良好的藥代性質(zhì)。本論文的研究結(jié)果支持GS-441524抗COVID-19及其他冠狀病毒感染的安全有效性，凸顯了開(kāi)展治療COVID-19臨床試驗(yàn)研究的必要性。

研究負(fù)責(zé)人張緒穆教授表示，基于上述研究基礎(chǔ)與南科大高效小分子合成平臺(tái)，團(tuán)隊(duì)在研發(fā)口服有效的新型RdRp抑制劑藥物方面進(jìn)行了探索，已經(jīng)設(shè)計(jì)并合成了一系列核苷類似物。目前，化合物“SHEN26”作為治療COVID-19候選化合物正在進(jìn)行臨床前研究。

南方科技大學(xué)為本論文第一通訊單位。南方科技大學(xué)前沿交叉研究院Medi-X研究院院長(zhǎng)助理李迎君副教授和中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后曹流為共同第一作者，張緒穆、郭德銀、張鈺為本論文的共同通訊作者。

本項(xiàng)目獲得了深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)基礎(chǔ)研究項(xiàng)目、深圳灣實(shí)驗(yàn)室和國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目等資助，得到了廣東省科技廳和廣東省動(dòng)監(jiān)所的大力支持。

參考資料

[1] 南科大張緒穆課題組發(fā)表新冠病毒治療藥物研究新進(jìn)展,https://newshub.sustech.edu.cn/zh/html/202102/39688.html

[2] 論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c01929