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2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一個ADC藥物。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)上市了11個ADC藥物，還有上百個ADC藥物正處于臨床研究階段。   

2009年，卡利霉素、金盞花素和美登素類藥物是用于ADC開發(fā)的主要細(xì)胞毒素。十年來，這些分子仍然被用作有效載荷進(jìn)行優(yōu)化，以獲得更好的穩(wěn)定性和親水性。新的細(xì)胞毒性物質(zhì)也被開發(fā)出來，如PBDs、杜卡霉素和喜樹堿衍生物等。

抗體工程在10年間也已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，允許更多的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)，提高了ADC的均一性和穩(wěn)定性。新的第二代和第三代ADC已經(jīng)進(jìn)入臨床，以期獲得更好的治療效果和安全性。幾十種基于半胱氨酸殘基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶聯(lián)技術(shù)也已經(jīng)在臨床前研究獲得了驗(yàn)證。此外，更多的腫瘤特異性抗原靶點(diǎn)和腫瘤內(nèi)細(xì)胞毒性藥物的釋放機(jī)制使ADC獲得了爆炸式的發(fā)展，ADC藥物進(jìn)入了黃金時代。

第一代和第二代ADC

一個成功的ADC藥物取決于兩個關(guān)鍵因素。第一需要一個穩(wěn)定可靠的連接子連接抗體和有效載荷，這個連接子在血漿循環(huán)中保持穩(wěn)定，并且在腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后迅速切割，以便有選擇地將有效載荷傳遞到腫瘤中，并限制由于非靶向毒性引起的不良反應(yīng)。連接子需要對溶酶體條件（蛋白酶、酸性和還原介質(zhì)）敏感。

第二個成功的關(guān)鍵因素是必須將一種強(qiáng)大的細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)到抗體上。事實(shí)上，由于有效載荷（例如蒽環(huán)類藥物）的效力較低，第一批ADC的特點(diǎn)是治療指數(shù)較低，導(dǎo)致到達(dá)最大耐受劑量（MTD）時治療效果依然非常有限。

Mylotarg、Besponsa和第一代可切割連接子

Mylotarg于2000年被FDA批準(zhǔn)用于治療急性髓細(xì)胞白血病（AML）。它是由卡奇霉素通過一個包含腙鍵的可切割連接子與gemtuzumab（一種突變的抗CD33 IgG4亞型單抗）偶聯(lián)而成。這種ADC的平均藥物抗體比(DAR)只有1.5，含有約50%的未偶聯(lián)單克隆抗體。ADC內(nèi)化后，腙鍵可在內(nèi)體酸性環(huán)境中水解，釋放出卡奇霉素的前體，然后由谷胱甘肽還原為自由活性的卡奇霉素。后者與DNA小凹槽結(jié)合并經(jīng)歷Bergman環(huán)化，從而產(chǎn)生高度反應(yīng)性的雙自由基，引起序列選擇性DNA雙鏈切割。

從理論上講，腙在生理pH值下應(yīng)在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，并在酸性條件下內(nèi)化后進(jìn)行選擇性水解。然而，Mylotarg的連接子表現(xiàn)出一定的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致卡奇霉素在血漿循環(huán)中過早釋放，嚴(yán)重的毒性導(dǎo)致隨后輝瑞公司在2010年將Mylotarg退市。

得益于近年來在臨床上積累的經(jīng)驗(yàn)以及技術(shù)的進(jìn)步，Mylotarg于2017年重新獲批，優(yōu)化后提高了連接子的穩(wěn)定性，以較低劑量使用，并修改給藥計劃，適用于不同的患者群體。

一個類似的連接子被開發(fā)出來并用于將卡奇霉素偶聯(lián)到inotuzumab，一種突變的CD22靶向抗體上， inotuzumab-ozogamicin (Besponsa）于2017年被FDA批準(zhǔn)用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）。

Kadcyla和第二代不可切割連接子

鑒于這些發(fā)現(xiàn)，人們繼續(xù)開發(fā)連接子設(shè)計的替代策略。然而，一個偶然的發(fā)現(xiàn)使Immunogen得以識別出一種出人意料的有效ADC。DM1通過含有N-琥珀酰亞胺基-4-（N-馬來酰亞胺甲基）環(huán)己烷-1-羧酸鹽（SMCC）的不可切割的連接子與曲妥珠單抗的賴氨酸殘基偶聯(lián)，這種ADC（T-DM1，Kadcyla）于2013年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性乳腺癌患者。

這種新型的ADC在HER2陽性乳腺癌模型中非常有效，只有ADC在內(nèi)化后在溶酶體中經(jīng)酶完全消化后，原始結(jié)構(gòu)才具有活性，以獲得活性代謝物L(fēng)ys-MCC-DM1。

Adcetris, Polivy和第二代可切割連接子

與此同時，西雅圖遺傳學(xué)設(shè)計了自己的偶聯(lián)技術(shù)，通過可切割連接子mc-VC-PABC，其中包含馬來酰亞胺基間隔子、作為組織蛋白酶底物的標(biāo)準(zhǔn)Val Cit二肽序列和PABC自降解間隔子，將金盞花素（MMAE）生物偶聯(lián)到抗CD30 抗體的半胱氨酸殘基上，這種ADC（Adcetris）于 2011年被FDA批準(zhǔn)用于間變性大細(xì)胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治療。

Adcetris在腫瘤細(xì)胞內(nèi)化后，可切割連接子降解，釋放出的MMAE能破壞靶細(xì)胞并擴(kuò)散到細(xì)胞膜上，到達(dá)并殺死鄰近的癌細(xì)胞。這種現(xiàn)象被稱為旁觀者效應(yīng)，允許釋放的MMAE殺死CD30陽性和CD30陰性的腫瘤細(xì)胞。

類似地，這種第二代連接子（mc-VC-PABC）被用于Polivy，一種將MMAE與polatuzumab（抗CD79b單抗）偶聯(lián)的ADC，于2019年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療成人彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。

第三代ADC

由于前兩代ADC包括單抗的內(nèi)化、轉(zhuǎn)運(yùn)或再循環(huán)有關(guān)的干擾、抗原的脫落以及 ADC 的溶酶體降解缺陷都會導(dǎo)致藥物釋放的減少，從而影響 ADCs 的療效。因此，亟需開發(fā)與生物偶聯(lián)、載體形式、連接子或毒性藥物相關(guān)的新技術(shù)，以拓寬 ADC 的應(yīng)用領(lǐng)域，第三代ADC應(yīng)運(yùn)而生。

在許多開發(fā)ADC 的公司中，Immunomedics 設(shè)計了一個令人驚訝的 ADC。Sacituzumab-govitecan（IMMU-132）是一種抗 TROP-2 單抗，通過具有短聚乙二醇化單元的可裂解馬來酰亞胺連接子與 SN-38（伊立替康的活性代謝物）偶聯(lián)。FDA 于 2020 年 4 月批準(zhǔn)，這一成就令人印象深刻，因?yàn)檫@種 ADC 用于難治或耐藥的三陰性乳腺癌（TNBC），之前沒有有效的治療藥物。

這種 ADC 的另一個有趣的特點(diǎn)是：包括聚乙二醇化單元的連接結(jié)構(gòu)的優(yōu)化使得該 ADC 的 DAR 高達(dá) 7.6，而不會影響其耐受性或效率。DAR=4 長期以來被認(rèn)為是最佳的，但這一說法現(xiàn)在只適用于已知認(rèn)可的 ADC，其有效載荷為 DM1 或 MMAE 的第二代接頭。

同樣，為了使伊立替康衍生物與精心設(shè)計的連接子偶聯(lián)，日本第一三共公司開發(fā)了 DXd（exatecan 或DX-8951）。DXd是一種比 SN-38體外對癌細(xì)胞活性高10倍的細(xì)胞毒性劑。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能夠引起旁觀者效應(yīng)殺死鄰近的癌細(xì)胞，這在異質(zhì)性腫瘤中是一個優(yōu)勢，而且半衰期短，可避免靶外毒性。

通過對蛋白水解敏感的馬來酰亞胺連接子將 DXd 生物偶聯(lián)到抗 HER2 曲妥珠單抗半胱氨酸殘基上，使得獲得均勻的DAR 為 7.7 的ADC（DS-8201a）。盡管 DAR 很高，但第一三共的 DS-8201a 在大鼠和猴子中的耐受性非常好，并且在血漿中非常穩(wěn)定，顯示出很好的治療效果。Enhertu于 2019 年 12 月底獲得 FDA 批準(zhǔn)。

ADC的毒性

Gemtuzumab-Ozogamicin

Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg）于2000年被FDA批準(zhǔn)用于治療某些急性髓細(xì)胞白血病（AML）患者。2001年，由于觀察到靜脈阻塞性疾病的病例，F(xiàn)DA發(fā)出了警告。2004年，一項(xiàng)隨機(jī)研究比較了傳統(tǒng)療法以及與Mylotarg 聯(lián)合的效果，結(jié)果由于后者死亡率的增加而提前停止試驗(yàn)。2010年Mylotarg從除日本外的大多數(shù)市場撤出。

由于第一次臨床研究中可用的分析方法有限，Mylotarg后來才被確定為DAR方面的異質(zhì)產(chǎn)品。雖然理論DAR值在2.5左右，但藥物中50%以上的抗體沒有被偶聯(lián)，其他抗體的DAR值為4或5。同時，Mylotarg僅確定一個劑量的方案難以獲得滿意的治療指數(shù)，不得不放棄開發(fā)。

然而，后續(xù)法國急性白血病協(xié)會（ALFA）的研究表明，將給藥分為三個劑量，既提高了存活率，又沒有發(fā)生嚴(yán)重不良事件。于是，Mylotarg于2017又重新獲批上市。。

Brentuximab Vedotin

Brentuximab vedotin（Adcetris)于2011年被批準(zhǔn)用于治療某些表達(dá)CD30的淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤。然而，Adcetris作為單藥治療，臨床上表現(xiàn)出潛在的嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，這是抗血小板藥物的典型副作用。另一方面，觀察到進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的罕見而嚴(yán)重的病例。

另外，Adcetris與博萊霉素（一種治療霍奇金病的常用藥物）聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)會導(dǎo)致不可接受的肺毒性，這種組合因此被排除。

ADC的典型或非預(yù)期毒性

根據(jù)ADC的有效載荷藥物分類，如微管破壞劑（auristatins和maytansinoids）、抗有絲分裂抑制劑（KSPis）或DNA損傷藥物（calichaemycin和PBD），某些毒性是可以預(yù)期觀察到的。這些包括可達(dá)4級的骨髓毒性，敏感的神經(jīng)和生長毒性。

另一方面，也報告一些在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性藥物上沒有觀察到的的副作用。這些包括眼部毒性，如角膜炎或含有MMAF或DM4的ADC引起的角膜沉積物，這可能構(gòu)成這些ADC藥物的限制性毒性。Kadcyla已經(jīng)證明會增加放射性壞死的風(fēng)險。對這些非預(yù)期毒性的理解和管理對優(yōu)化使用這些藥物是至關(guān)重要的。

ADC耐藥的機(jī)制

ADCs在腫瘤靶細(xì)胞水平上的作用機(jī)制包括幾個階段：與抗原結(jié)合，內(nèi)化，藥物釋放（主要在溶酶體中），藥物釋放到細(xì)胞質(zhì)中，藥物作用于靶標(biāo)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這些步驟中的每一步都可能與體外或體內(nèi)的臨床前研究所提示的抗藥性有關(guān)：

（i）靶抗原的下調(diào)和/或抗體的結(jié)合、內(nèi)化、運(yùn)輸或再循環(huán)缺陷；

（ii）ADC的溶酶體降解缺陷或溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)體如SLC46A3的表達(dá)減少，導(dǎo)致胞漿中有效載荷的釋放降低；

（iii）微管蛋白或微管動力學(xué)調(diào)節(jié)劑的改變；

（iv）通過上調(diào)耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)體如MDR1減少藥物在細(xì)胞內(nèi)的滯留。

這些潛在耐藥機(jī)制的臨床相關(guān)性仍有待證實(shí)。事實(shí)上，在ADC治療開始前和治療后復(fù)發(fā)期間獲取腫瘤樣本是很復(fù)雜的。另外，在聯(lián)合治療的背景下，從其他藥物中辨別抗ADC的耐藥機(jī)制也同樣復(fù)雜。

小結(jié)

在過去的十年中，ADCs已經(jīng)通過選擇更好的細(xì)胞毒性藥物、生物偶聯(lián)方法、更好的靶向抗原和優(yōu)化的抗體工程得到了改進(jìn)。然而，它仍存在一些局限性（如有限的實(shí)體瘤滲透性和毒性）以及耐藥機(jī)制的出現(xiàn)。

為了克服這些局限性，人們研究了新的抗體形式、新的傳遞系統(tǒng)、非內(nèi)化抗原靶點(diǎn)、新的細(xì)胞毒性藥物和位點(diǎn)特異性生物偶聯(lián)方法來促進(jìn)ADC的發(fā)展。雖然許多創(chuàng)新尚未在臨床方案中得到驗(yàn)證，但這一領(lǐng)域的研究為我們提供了許多令人鼓舞的結(jié)果。相信ADC未來的十年將會迎來更加輝煌的前景。

參考文獻(xiàn)：

【1】Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245