呼吸系統(tǒng)疾病是全球及我國的前五大死亡原因，主要發(fā)病類型為哮喘及慢性阻塞性肺疾?。–OPD）。
據(jù)《柳葉刀》發(fā)布的中國成人肺部健康研究顯示，我國20歲及以上人群哮喘患病率為4.2%，患者人數(shù)達(dá)4570萬。慢阻肺患病率更高，我國成人COPD患病總?cè)藬?shù)近1億人次。然而，我國哮喘患者中有71.2%從未被醫(yī)生診斷，只有5.6%的人接受了基本糖皮質(zhì)激素治療。至于慢阻肺疾病，人們對其知曉率還不足10％，大多數(shù)患者根本不知道自己患有慢阻肺。伴隨著未來空氣環(huán)境的惡化、人口吸煙率的增高、人口老齡化加深等各種因素的影響，我國哮喘/COPD的發(fā)病率將會不斷增加。這帶來我國呼吸系統(tǒng)疾病的巨大負(fù)擔(dān)，也帶來了巨大的臨床用藥需求。呼吸道疾病治療的常用給藥方式有吸入、口服、靜脈、透皮等幾種，其中吸入給藥以顯著優(yōu)勢成為預(yù)防和治療哮喘、COPD 等呼吸道疾病的首選。基于上述共識，吸入制劑在我國呼吸系統(tǒng)用藥的占比得到穩(wěn)步提升，2020年我國吸入制劑行業(yè)市場規(guī)模已達(dá)到33.4億元。然而，在中國，阿斯利康、葛蘭素史克、勃林格殷格翰三大外資企業(yè)的吸入制劑市占率之和超過90%，憑借吸入制劑技術(shù)的高壁壘，中國吸入制劑市場基本被這些外資企業(yè)壟斷。面對國內(nèi)巨大的用藥需求以及吸入制劑市場現(xiàn)狀，瑞思普利專注于吸入給藥技術(shù)及裝置的研發(fā)、生產(chǎn)與銷售，決心打破中國吸入制劑技術(shù)在肺部給藥領(lǐng)域的研究及產(chǎn)業(yè)化的被壟斷局面，推出更廉價且優(yōu)質(zhì)的吸入制劑產(chǎn)品，造福我國呼吸系統(tǒng)疾病患者。本期《前瞻者說》欄目，特別邀請到瑞思普利的董事長：陳永奇博士，他將以前瞻者的身份為我們揭示吸入制劑市場的未來新格局。一、國內(nèi)粉霧劑市場的國產(chǎn)替代空間大，粉霧劑成為未來市場主流
市場上的吸入制劑根據(jù)裝置的區(qū)別，可以分為定量吸入氣霧劑（MDI）、粉霧劑（DPI）、霧化吸入溶液（NEB）三種。陳博士說：“如果使用霧化，病人必須要去醫(yī)院，給患者帶來諸多不便，而使用氣霧劑則面臨一個協(xié)調(diào)性的問題?！毕啾葰忪F劑和霧化溶液，粉霧劑具有使用方便、無含氟拋射劑、給藥吸收率高、原料存儲穩(wěn)定性高等優(yōu)勢。目前全球吸入制劑市場中，粉霧劑和氣霧劑合計占比近80%，據(jù)陳博士介紹：“粉霧劑的市場最大，占比45%左右?！倍谥袊瑒t仍以霧化溶液為主，市場占比超過73%，遠(yuǎn)低于國際水平。“我國和國際差距最大的正是在粉霧劑這一塊兒。”這意味未來國內(nèi)粉霧劑市場的國產(chǎn)替代空間非常大。另一方面，臨床政策的明朗也在不斷推動國產(chǎn)替代的加速。2020年12月16日，CDE正式發(fā)布《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》，進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究，提高經(jīng)口吸入制劑仿制藥物的可及性，在頂層政策監(jiān)管方面助力國產(chǎn)企業(yè)加速仿制藥研發(fā)。可以預(yù)見的是，吸入制劑行業(yè)將迎來爆發(fā)期，而瑞思普利正是抓住機(jī)遇的先行者。在陳永奇博士的帶領(lǐng)下，其擁有豐富吸入制劑開發(fā)經(jīng)驗的核心團(tuán)隊，將攻克粉霧劑的多個難點，致力于填補(bǔ)粉霧劑合格高質(zhì)量仿制藥的空白。
陳博士表示：瑞思普利的首仿產(chǎn)品RSG0101明年可以進(jìn)入BE的正式備案，預(yù)估2023年上市。之后還會有一系列重磅產(chǎn)品誕生。前面談到，目前國內(nèi)吸入制劑市場仍是外資企業(yè)占主導(dǎo)，主要原因在于吸入制劑結(jié)合了藥物學(xué)、吸入動力學(xué)、顆粒動力學(xué)、流體力學(xué)、表面科學(xué)和吸入器設(shè)計加工等多種技術(shù)，技術(shù)壁壘極高，研發(fā)難度極大。陳博士表示：“總的來說有四大壁壘，分別是制劑工藝壁壘、裝置壁壘、臨床壁壘以及監(jiān)管壁壘?！?/span>從工藝處方方面考慮，原輔料的粒徑、分散狀態(tài)、與載體的比例和結(jié)合方式以及水分和環(huán)境濕度的控制都是影響藥物療效的關(guān)鍵因素。陳博士介紹道：“相比于片劑膠囊，吸入制劑的劑量非常低。片劑膠囊是毫克級的，而吸入制劑是微克級的。因此，在實現(xiàn)劑量均一性一致方面難度頗高。”“而且，人體有免疫防御機(jī)制，大顆粒是無法通過呼吸系統(tǒng)進(jìn)入到肺部的。我們做藥物的要突破人的這種防御機(jī)制，把藥傳輸至呼吸道或肺部，這就要求我們必須把顆粒做到非常細(xì)?！备鶕?jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效地分布在治療部位，藥物的粒度通常在7μm 以下。吸入裝置的設(shè)計也是研發(fā)壁壘之一。吸入制劑本身是一種藥械合一的特殊制劑，對藥械的聯(lián)動性要求非常高，裝置的便攜性和可操作性影響著給藥的持續(xù)性、準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。另外，陳博士表示：“在吸入給藥過程中，患者的吸氣速度、吸氣到位程度等都會影響肺部沉積率?！币虼伺R床應(yīng)用也是吸入制劑必須考慮的因素，構(gòu)成了進(jìn)入吸入制劑行業(yè)的壁壘。在藥物注冊審批階段，各國的考察標(biāo)準(zhǔn)不一。2020年12月，CDE發(fā)布的《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》要求體外一致性以及體內(nèi)一致性。陳博士表示：CDE 的要求上總體偏向于美國FDA的高要求。歐盟的要求則相對寬松，要求藥品達(dá)到體外一致性或體內(nèi)一致性即算滿足要求，即使兩者均未通過，通過驗證性臨床亦算滿足要求。三、科研成果的產(chǎn)業(yè)化仍是我國短板，如何破除制約的藩籬？
當(dāng)今世界，經(jīng)濟(jì)的競爭越來越表現(xiàn)為科學(xué)技術(shù)的競爭，表現(xiàn)為科技成果轉(zhuǎn)化為數(shù)量、質(zhì)量以及轉(zhuǎn)化速度的競爭。然而，科研成果的商業(yè)轉(zhuǎn)化層面，我國仍然與發(fā)達(dá)國家存在著不小的差距。雖然我國的科技成果十分豐富，高校專利的申請量和授權(quán)量均高速增長，但是轉(zhuǎn)化率最高在30左右%，而發(fā)達(dá)國家則是60%-70%。發(fā)達(dá)國家能促進(jìn)科技成果高效轉(zhuǎn)化，一方面是企業(yè)與高校建立有長期的相互信任的合作關(guān)系，另一方面則是建立有完善的科技成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化咨詢和服務(wù)體系。以美國為例，美國建有科技中介服務(wù)機(jī)構(gòu)、技術(shù)轉(zhuǎn)移服務(wù)機(jī)構(gòu)等，日本建立有促進(jìn)專利轉(zhuǎn)化中心、產(chǎn)業(yè)技術(shù)綜合研究所等，又例如英國的皇家學(xué)會、皇家工程院、研究理事會和大學(xué)科技政策研究機(jī)構(gòu)和獨立的科技中介機(jī)構(gòu)等。同時，不少發(fā)達(dá)國家的政府規(guī)定，企業(yè)的項目必須尋找大學(xué)或者研究機(jī)構(gòu)作為伙伴才能得到資助，反過來，大學(xué)或研究機(jī)構(gòu)的項目也需要有企業(yè)作為伙伴才能得到支持。因此，正是這樣一種重視產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的資助機(jī)制，有效推動了科技成果的產(chǎn)業(yè)化。那么，我國又該如何破除制約科技成果轉(zhuǎn)化的障礙和藩籬？借鑒發(fā)達(dá)國家的經(jīng)驗并結(jié)合本國的實際情況，本文認(rèn)為：1. 科技與經(jīng)濟(jì)結(jié)合的關(guān)鍵點在企業(yè)，企業(yè)不僅僅是生產(chǎn)和經(jīng)營主體，更是科技成果轉(zhuǎn)化的主體。企業(yè)需要培養(yǎng)自身與高校和科研機(jī)構(gòu)長期合作的思想，將自身對市場敏感的優(yōu)勢與高校、科研機(jī)構(gòu)的技術(shù)優(yōu)勢相結(jié)合，推動科技成果的轉(zhuǎn)化并占領(lǐng)市場取得經(jīng)濟(jì)效益。2. 高校和科研機(jī)構(gòu)的研究人員也需要了解企業(yè)的實際需求，主動降低合作門檻，主動與社會資源相配合、相適應(yīng)，從而建立更加緊密的產(chǎn)學(xué)研合作機(jī)制。3. 在尚未建立健全有效的社會化轉(zhuǎn)化服務(wù)體系的情況下，政府需要發(fā)揮作用加速科技成果的產(chǎn)業(yè)化，建立政策激勵體系、技術(shù)轉(zhuǎn)移體系、技術(shù)保護(hù)體系、產(chǎn)業(yè)化基地體系、金融支持體系等等。在吸入制劑行業(yè)，如何縮小與發(fā)達(dá)國家的差距，陳博士也給出了自己的見解：一方面，政府需要創(chuàng)造良好的政策環(huán)境鼓勵企業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展；另一方面，科研人員和企業(yè)也應(yīng)該合作共同克服上述所提到的壁壘。陳博士還強(qiáng)調(diào)在科技成果產(chǎn)業(yè)化過程中提供資金支持的必要性以及創(chuàng)造濃厚學(xué)術(shù)氛圍的重要性。▲2020年12月23日瑞思普利榮獲第三屆粵港澳大灣區(qū)生物科技創(chuàng)新企業(yè)50強(qiáng)先鋒企業(yè)稱號▲2021年12月15日公布的Venture50“中國最具投資價值企業(yè)”50強(qiáng)榜單中，瑞思普利入選“新芽榜50強(qiáng)”四、高難度仿制藥仍是藍(lán)海，仿創(chuàng)結(jié)合是必然趨勢，未來屬于創(chuàng)新
中國作為仿制藥大國，5000多家的藥廠，99%都是仿制藥企業(yè); 19萬個藥品批文，95%都是仿制藥。但在“4+7”帶量采購、醫(yī)?？刭M等政策的影響下，仿制藥面臨著產(chǎn)品銷量、價格下滑的壓力，仿制藥行業(yè)將迎來優(yōu)勝劣汰的整合。以前依賴某個終端市場和渠道壁壘而生存的企業(yè)會面臨挑戰(zhàn)，而研發(fā)能力強(qiáng)、高仿和創(chuàng)新藥儲備豐富的大型企業(yè)則大概率能在長期競爭中勝出。
可以預(yù)見的是，未來高難度仿制藥仍是藍(lán)海領(lǐng)域，仿創(chuàng)結(jié)合是必然趨勢。伴隨著創(chuàng)新藥審批制度的改革；國民對藥品質(zhì)量的不斷升級而催生出的對高療效創(chuàng)新藥的巨大需求；以及醫(yī)保擴(kuò)容和支付能力的提升；還有資金與人才方面的不斷充實，越來越多的企業(yè)投身于創(chuàng)新藥物的研發(fā)。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項實施的12年里，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)取得了累累碩果，誕生了60多個I類新藥，極大地改變了中國生物制藥的落后局面。在吸入制劑行業(yè)，可以看到越來越多的企業(yè)在從仿制為主向仿創(chuàng)結(jié)合轉(zhuǎn)變，從仿制藥向創(chuàng)新藥躍進(jìn)。但也不可否認(rèn)，我國藥企做創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)較為薄弱、創(chuàng)新藥的發(fā)展歷史較為短暫，與發(fā)達(dá)國家相比仍存在較大的差距。目前國內(nèi)做fast-follow的企業(yè)偏多，具備First-in-class模式的藥企寥寥無幾。First-in-class型的創(chuàng)新藥研發(fā)難度更大，需要大量基礎(chǔ)研究的支持。這意味我們需要不斷加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，不斷開拓新藥研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新方向，同時也意味著需要加大研發(fā)投入。近幾年來，我國的創(chuàng)新藥物研發(fā)投入占比逐步上升，但總體來看研發(fā)投入仍然較低，因此需要加強(qiáng)對藥物研發(fā)和各期臨床試驗研究的投入，提高資金使用效率。然而，創(chuàng)新藥的研發(fā)周期往往更長，失敗風(fēng)險也更大，藥企很難從銀行方面獲得啟動資金，因此這也需要國內(nèi)創(chuàng)投機(jī)制的進(jìn)一步完善。此外，藥企創(chuàng)新藥的高風(fēng)險投資和巨額研發(fā)費用，也帶來了與醫(yī)療保險有限支付能力之間的矛盾。如何改善創(chuàng)新藥的可及性和可負(fù)擔(dān)性，如何為創(chuàng)新藥合理定價才能既覆蓋創(chuàng)新藥物的研發(fā)投入費用又能激勵不斷創(chuàng)新，這不僅僅是本國所面臨的難題，也是全球不得不應(yīng)對的挑戰(zhàn)。談到創(chuàng)新和創(chuàng)新應(yīng)用，陳博士也欣喜地表示：吸入給藥技術(shù)擁有廣泛前景，除了呼吸系統(tǒng)疾病，還可以應(yīng)用至其他領(lǐng)域，例如神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域。“帕金森疾病患者長期服用左旋多巴金剛丸，會面臨一個關(guān)閉期的問題，關(guān)閉期期間服藥無藥效。這時候如果配合應(yīng)用吸入給藥技術(shù)，可將藥物遞送到腦部快速起效，解決關(guān)閉期的影響?！?nbsp;也正因為吸入給藥技術(shù)所擁有的廣泛應(yīng)用前景，“未來瑞思普利將進(jìn)軍未滿足臨床需求的其他疾病領(lǐng)域，不限于神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域?！?/span>
參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/Tt46YP-1AghGehMq5OBevA
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