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海創(chuàng)藥業(yè)是一家基于氘代技術(shù)和 PROTAC 靶向蛋白降解等技術(shù)平臺，以開發(fā)具有重大臨床需求的 Best-in-class（同類最佳）、First-in-class（國際首創(chuàng)）藥物為目標(biāo)的國際化創(chuàng)新藥企業(yè)。此次沖刺IPO，海創(chuàng)藥業(yè)計劃公開發(fā)行股票的數(shù)量為2476萬股，占發(fā)行后股本比例不低于25%，擬募集資金25.04億元，分別用于研發(fā)生產(chǎn)基地建設(shè)項目、創(chuàng)新藥研發(fā)項目、發(fā)展儲備資金。

目前，海創(chuàng)藥業(yè)核心產(chǎn)品尚處于臨床階段，尚未取得生產(chǎn)批件亦未實現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)。海創(chuàng)藥業(yè)尚未盈利且存在累計未彌補虧損，截至 2020 年末，公司累計未分配利潤為-38,836.32 萬元。2018 年度、2019 年度及 2020 年度及 2021年 1-6 月，公司歸屬于母公司普通股股東的凈利潤分別為-3,857.87 萬元、-11,170.46 萬元、-48,984.95 萬元及-14,808.36 萬元，扣除非經(jīng)常性損益后歸屬于母公司普通股東的凈利潤分別為-5,219.83 萬元、-12,526.98 萬元、-45,592.38 萬元及-16,205.46 萬元。

企業(yè)簡介：

海創(chuàng)藥業(yè)是一家基于氘代技術(shù)和 PROTAC 靶向蛋白降解等技術(shù)平臺，以開發(fā)具有重大臨床需求的 Best-in-class（同類最佳）、First-in-class（國際首創(chuàng)）藥物為目標(biāo)的國際化創(chuàng)新藥企業(yè)。公司專注于腫瘤、代謝性疾病等重大治療領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物研發(fā)，秉承“創(chuàng)良藥，濟天下”的戰(zhàn)略理念，以為患者提供安全、有效且可負(fù)擔(dān)的藥物為重點，致力于研發(fā)與生產(chǎn)具有全球權(quán)益的創(chuàng)新藥物。

海創(chuàng)藥業(yè)注重研發(fā)創(chuàng)新，擁有一支由國家級人才專家 YUANWEI CHEN（陳元偉）博士帶領(lǐng)的多位資深海歸博士組成的，具有多個新藥成功開發(fā)經(jīng)驗和國內(nèi)外知名藥企從業(yè)經(jīng)歷的研發(fā)團隊。公司核心技術(shù)團隊對癌癥和代謝性疾病等多個重大疾病的機理具有深入研究和理解，在靶標(biāo)選擇、化合物設(shè)計、生物模型設(shè)計、臨床前研究、臨床方案設(shè)計及臨床研究等方面具有豐富經(jīng)驗和科學(xué)敏感性。

成立至今，海創(chuàng)藥業(yè)凝聚技術(shù)優(yōu)勢，逐步自主構(gòu)建并完善了氘代藥物研發(fā)平臺、PROTAC 靶向蛋白降解技術(shù)平臺、靶向藥物發(fā)現(xiàn)與驗證平臺及先導(dǎo)化合物優(yōu)化篩選平臺四大核心技術(shù)平臺，具體如下：

（1）氘代藥物研發(fā)平臺——該平臺擁有包括氘代藥物發(fā)現(xiàn)、氘代位點選擇、氘代藥物設(shè)計、優(yōu)化與工藝研究等技術(shù)，在氘代藥物立項、篩選及臨床路徑開發(fā)上具備豐富的經(jīng)驗。截至 2021 年 8 月 31 日，公司自主申請了氘代相關(guān)專利 91 項，其中授權(quán) 28 項。該平臺上，公司擁有 HC-1119、HP530 等多項重大創(chuàng)新藥物，其中 HC-1119 正同步開展兩個臨床 III 期試驗；

（2）PROTAC靶向蛋白降解技術(shù)平臺——PROTAC 技術(shù)利用雙功能小分子靶向降解目標(biāo)蛋白，被認(rèn)為是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的革命性技術(shù)，可靶向不可成藥靶點及解決藥物耐藥性問題。PROTAC 概念由 Craig Crews 等人于 2001 年提出，在 2015 年后取得突破性進展后，全球醫(yī)藥行業(yè)才逐漸對 PROTAC 藥物研發(fā)予以重視，PROTAC 技術(shù)發(fā)展時間較短。目前，全球研發(fā)進展領(lǐng)先的 PROTAC 藥物處于臨床 II 期試驗階段，尚無獲批上市藥物。公司 2016 年開始進行 PROTAC 藥物研發(fā)，在解決 PROTAC 分子的穩(wěn)定性、口服生物利用度、PK 方面已積累了較豐富的經(jīng)驗，目前已有多個品種在臨床前階段。公司在研產(chǎn)品 HP518 是一個作用于 AR、治療耐藥性前列腺癌的 PROTAC藥物，表現(xiàn)出良好的口服 PK 特性，目前已在澳大利亞開展臨床 I 期試驗。

（3）靶向藥物發(fā)現(xiàn)與驗證平臺——該平臺系公司面向重大未滿足臨床需求藥物研發(fā)的技術(shù)基礎(chǔ)?；诖嬖谖幢粷M足臨床需求的病癥，通過文獻(xiàn)調(diào)研以及大數(shù)據(jù)分析，公司可尋找新的致病機制及其相關(guān)的靶點，建立疾病模型，并通過高通量篩選及虛擬篩選等手段來實現(xiàn)對于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。在此平臺上，公司積累了有效的體內(nèi)外篩選模型，可對靶點以及先導(dǎo)化合物進行發(fā)現(xiàn)與驗證；

（4）先導(dǎo)化合物優(yōu)化篩選平臺——該平臺擁有基于結(jié)構(gòu)化學(xué)與計算機輔助藥物設(shè)計相結(jié)合的藥物研發(fā)體系，通過該平臺能高效完成候選化合物（PCC）的篩選和確定。

截至 2021 年 8 月 31 日，海創(chuàng)藥業(yè)已擁有 62 項專利授權(quán)，包括中國境內(nèi)授權(quán) 35項和境外授權(quán) 27 項。公司在腫瘤和代謝性疾病領(lǐng)域重點布局，重點搭建了氘代藥物研發(fā)平臺、PROTAC 靶向蛋白降解技術(shù)平臺、靶向藥物發(fā)現(xiàn)與驗證平臺與先導(dǎo)化合物優(yōu)化篩選平臺，形成了較強的研發(fā)優(yōu)勢和豐富的技術(shù)儲備。

海創(chuàng)藥業(yè)主要有 10 項在研產(chǎn)品，9 項是由公司自主研發(fā)的新藥，1 項是合作引進新藥。其中，HC-1119 的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的末線治療已于 2019 年獲 NMPA 批準(zhǔn)進入臨床 III 期試驗，預(yù)計于 2022 年提交 NDA；轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的一線治療已于 2019 年獲得 FDA 和 NMPA批準(zhǔn)進入全球多中心的臨床 III 期試驗，預(yù)計于 2023 年提交 NDA；COVID-19住院患者的治療已于 2021 年 7 月獲得 ANVISA 批準(zhǔn)在巴西進入 II/III 期臨床試驗，預(yù)計于 2022 年提交緊急授權(quán)使用（EUA）和 NDA；HP501 的單藥治療高尿酸血癥/痛風(fēng)適應(yīng)癥已完成臨床 II 期試驗，正在準(zhǔn)備 III 期臨床試驗方案，預(yù)計2021 年啟動臨床 III 期試驗；HP558 是 First-in-class 的生長因子共受體 CD44v6抑制劑，在歐洲已完成 I 期臨床試驗，并已獲準(zhǔn)在中國境內(nèi)開展 II 期臨床試驗，預(yù)計 2021 年啟動臨床 II 期試驗；HP518 是針對 AR 的 PROTAC 藥物，能同時降解野生型 AR 和突變型 AR，有良好的口服生物利用度，具有解決前列腺癌耐藥性的潛力，已在澳大利亞開展臨床 I 期試驗。

海創(chuàng)藥業(yè)在研項目情況如下：

HC-1119

HC-1119 是海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的 AR 抑制劑，用于治療去勢抵抗性前列腺癌。前列腺細(xì)胞的生長和增殖高度依賴雄激素受體信號通路，，HC-1119 能夠競爭性抑制雄激素與 AR 結(jié)合，阻斷 AR 信號通路的傳遞，抑制前列腺癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡。

針對 HC-1119 臨床研究，海創(chuàng)藥業(yè)進行了整體前瞻性設(shè)計，搭建了高效分析的臨床試驗數(shù)據(jù)系統(tǒng)。HC-1119 在中國進行 4 個獨立的 I 期臨床研究，分別對該品種在前列腺癌患者及健康人群中的耐受性、初步療效及藥代動力學(xué)性質(zhì)進行了研究，同時也對陽性對照品種在患者中的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、藥物轉(zhuǎn)換進行了研究。臨床 I 期試驗結(jié)果初步證明了 HC-1119 在人體中安全、有效。經(jīng)前期溝通，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)該品種在美國可跳過 I/II 期臨床試驗，直接進入 III 期臨床，同時 NMPA也同意其在中國直接進入 III 期臨床試驗。

HC-1119 的臨床試驗用藥生產(chǎn)工藝流程如下圖：

HP501

HP501 是公司自主研發(fā)的 URAT1 抑制劑，用于治療高尿酸血癥和痛風(fēng)。臨床前研究顯示，HP501 是 URAT1 的選擇性抑制劑，選擇性強于已上市藥物雷西納德。HP501 臨床 I 期結(jié)果顯示，PK 線性關(guān)系良好，血尿酸較基線下降百分率隨劑量增加而增加，單次給藥劑量組 45 mg 血尿酸較基線下降百分率最大超過50%，多次給藥劑量組 30 mg 血尿酸較基線下降百分率最大亦超過 50%，且臨床安全性良好。

URAT1 位于腎近曲小管的上皮細(xì)胞刷狀緣，主要參與尿酸在腎近曲小管的重吸收，通過抑制 URAT1 可以抑制尿酸的重吸收，從而促進尿酸從體內(nèi)的排泄（如下圖）。根據(jù)統(tǒng)計研究，有 90%的高尿酸血癥都是由于腎臟尿酸排出缺陷造成的，URAT1 被認(rèn)為是治療高尿酸血癥/痛風(fēng)的一個重要靶點。全球多家醫(yī)藥公司都在積極開發(fā)新型 URAT1 抑制劑用于高尿酸血癥/痛風(fēng)的治療。

HP558

HP558 是由 amcure GmbH 開發(fā)的一款 First-in-class 的特異性靶向 CD44v6的抑制劑（原代號 AMC303），已在歐洲完成臨床 I 期試驗。CD44v6 是生長因子受體（Met、Ron、VEGFR-2）的共受體，HP558 通過抑制其生長因子信號傳遞而達(dá)到抗腫瘤的作用。海創(chuàng)藥業(yè)引進了 HP558 的大中華區(qū)（中國大陸、香港、澳門及中國臺灣）的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。HP558 來自于授權(quán)引進，其境外的臨床進度并非由發(fā)行人完成。

CD44 是細(xì)胞膜黏附分子，其基因位于第 11 號染色體短臂上，在轉(zhuǎn)錄過程中易于通過選擇性剪接形成剪接變異體，即 CD44v。CD44v6 主要在具有轉(zhuǎn)移能力的癌細(xì)胞中表達(dá)，能改變細(xì)胞之間、細(xì)胞與基質(zhì)之間的粘連，增加細(xì)胞與透明質(zhì)酸的親和力，因而增強腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛力。已有研究報道 CD44v6 在食管癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、白血病和胃癌組織中高表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

受體酪氨酸激酶（RTK）Met、Ron 和 VEGFR-2 的過表達(dá)是多種人類惡性腫瘤的重要特征。RTK 的活化強烈依賴于粘附分子 CD44 家族成員特別是 CD44v6的存在。阻斷 CD44v6 可阻斷 VEGF/VEGF-R2，HGF/c-Met 和 MSP/RON 相關(guān)的信號通路，從而減少腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，如下圖所示：

HP518

HP518 是一個降解 AR 的治療前列腺癌的口服 PROTAC 藥物。其作用機制是通過PROTAC分子的靶點識別部分和E3連接酶識別部分分別同時識別和聯(lián)接靶點 AR 和 E3 連接酶，將此二者拉近，促使泛素蛋白轉(zhuǎn)移對靶點蛋白進行聚泛素蛋白化標(biāo)記，進而促使靶點蛋白通過蛋白酶體降解。通過 PROTAC 藥物治療前列腺癌有可能可以解決前列腺癌的耐藥性，開發(fā)出更好的前列腺癌藥物，解決未滿足的臨床需求。

PROTAC 技術(shù)的作用機理為：通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（Ubiquitin-proteasomesystem, UPS）實現(xiàn)的，UPS 是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑之一。UPS 降解蛋白質(zhì)可以簡單地分為三個步驟：首先，由一種連接酶給目標(biāo)蛋白加上泛素標(biāo)簽；經(jīng)過多輪泛素化后就有了多個泛素標(biāo)簽；多聚泛素化之后的蛋白質(zhì)被蛋白酶體識別并被降解。

HP537

HP537 是海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的具有高選擇性的 p300/CBP 小分子抑制劑，能顯著下調(diào) AR/AR-sv、c-Myc、ER 等的表達(dá)，抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，在血液腫瘤動物模型中也顯示良好的抗腫瘤活性，此外該化合物藥代動力學(xué)性質(zhì)良好，安全性高，成藥性強，是優(yōu)異的臨床候選化合物。目前該品種已處于 IND申報研究階段。

HP537 是潛在的 First-in-class 的靶向 p300/CBP 的小分子表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，臨床前數(shù)據(jù)表明，HP537 在多種癌細(xì)胞中能顯著下調(diào) c-Myc。c-Myc 是一種促進腫瘤生長的蛋白，在多種腫瘤中高表達(dá)，由于其轉(zhuǎn)錄因子的特性1，直接靶向 c-Myc對于癌癥治療非常具有挑戰(zhàn)性。因此，通過 p300/CBP 下調(diào) c-Myc 成為癌癥治療的新途徑。HP537 具有很好的藥代動力學(xué)性質(zhì)和良好的口服生物利用度、無明顯的毒副作用；良好的實體瘤及血液瘤抑制活性，適應(yīng)癥廣；可與其他療法相結(jié)合聯(lián)用，市場潛力大。

HP530

HP530 是海創(chuàng)藥業(yè)運用氘代技術(shù)開發(fā)的氘代藥品，目前，該產(chǎn)品的中國專利已獲得授權(quán)，全球?qū)＠谏暾堉?。HP530 是一個高活性的 FAK 抑制劑，具有良好的代謝穩(wěn)定性和優(yōu)異的藥代動力學(xué)特征。

粘附斑激酶（Focal Adhesion Kinase, FAK）是一類胞質(zhì)非受體蛋白酪氨酸激酶。FAK 在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中處于十分重要的位置，它是細(xì)胞內(nèi)外信號出入的中樞，介導(dǎo)多條信號通路，對腫瘤的浸潤，生存，轉(zhuǎn)移及腫瘤微環(huán)境都有重要的調(diào)控作用。有相當(dāng)多的臨床前腫瘤模型實驗表明 FAK 抑制劑和化療、放療、免疫療法聯(lián)用能顯著提高療效。