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手性二芳基甲胺是一類重要的手性骨架，廣泛存在于藥物分子與手性配體中。因此，對此類骨架的高效不對稱合成備受關(guān)注。目前，此類手性骨架的合成方法主要包括芳基金屬試劑對芳基醛亞胺的不對稱加成、非對稱二芳基甲酮亞胺的不對稱氫化和外消旋二芳基甲醇的不對稱胺化等。近年來，過渡金屬催化不對稱碳?xì)滏I官能團(tuán)化也成為合成手性二芳基甲胺的一種重要策略。然而迄今為止僅有貴金屬催化的報(bào)道，如余金權(quán)教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道的鈀/單保護(hù)氨基酸催化鄰位碳?xì)滏I不對稱碘代反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 16344）和芳基化反應(yīng)（Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 11143）、鈀/手性降冰片烯催化間位碳?xì)滏I不對稱芳基化反應(yīng)（Nature2018, 558, 581），以及徐森苗教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道的銥/手性氮硼配體催化鄰位碳?xì)滏I不對稱硼化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 5334）合成手性二芳基甲胺（Figure 1a）。而廉價(jià)金屬催化碳?xì)滏I活化構(gòu)建手性二芳基甲胺則尚有待探索。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

Figure 1. Synthesis of chiral diarylmethylamines via transition metal-catalyzed enantioselective C-H activation strategy.

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年來，史炳鋒教授團(tuán)隊(duì)在廉價(jià)金屬鈷催化不對稱碳?xì)滏I活化領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。在前期研究中，他們發(fā)展了大位阻手性酸配體（Chem. Sci.2020, 11, 290; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 19112）和含有氫鍵受體酰胺基團(tuán)的聯(lián)萘/螺環(huán)手性酸（J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 6810; ACS Catal. 2022, 12, 9806），實(shí)現(xiàn)了非手性環(huán)戊二烯基鈷[CpCo(III)]催化的不對稱碳?xì)滏I活化。最近，史炳鋒教授團(tuán)隊(duì)基于對金屬鈷的配位模式的理解，提出了無Cp（Cyclopentadiene）配位的正八面體鈷催化不對稱碳?xì)滏I活化策略，同時(shí)發(fā)展了兩組新型高效的手性配體催化體系，實(shí)現(xiàn)了廉價(jià)金屬鈷催化的不對稱碳?xì)滏I活化。2021年，他們率先發(fā)展了Co(II)/螺環(huán)手型磷酸（SPA）協(xié)同催化體系（Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 23187），實(shí)現(xiàn)了螺中心手性的構(gòu)建。隨后，他們又發(fā)展了新型Co(II)/Salox（salicyloxazoline）催化體系，該新型催化體系采用廉價(jià)易得的二價(jià)鈷鹽作為催化劑和合成簡便且方便改造的Salox手性配體，在體系中原位氧化生成八面體手性Co(III)催化劑，高效地實(shí)現(xiàn)了不對稱碳?xì)滏I活化/環(huán)化反應(yīng)，并成功地分離和表征了相應(yīng)的八面體型Co(III)關(guān)鍵反應(yīng)中間體（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202202892）。隨后他們將該催化模式成功應(yīng)用于雙軸手性化合物的構(gòu)建（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202208912）、磷酰胺不對稱碳?xì)滏I烷氧基化和胺化（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202210106;Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202302964.）及首例電氧化鈷催化烯烴的C-H/N-H環(huán)化反應(yīng)中（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218533）。受此前研究成果的啟發(fā)，作者將催化體系進(jìn)一步應(yīng)用至二芳基甲胺類化合物的不對稱碳?xì)滏I烷氧基化反應(yīng)中。主要面臨的挑戰(zhàn)為：1）二芳基甲胺類結(jié)構(gòu)的芐位碳?xì)滏I相對酸性較強(qiáng)，在反應(yīng)條件下不知能否兼容；2）吡啶甲酸類導(dǎo)向基能否兼容于Co(II)/Salox催化體系尚未可知。

首先作者進(jìn)行了條件優(yōu)化，結(jié)果表明使用吡啶甲?；Ｗo(hù)的二芳基甲胺1a為底物，在最優(yōu)條件下可以78%的收率得到產(chǎn)物1aa，ee為96%?？疾爝拎ぜ姿釋?dǎo)向基，結(jié)果表明含5-CO2Me取代的吡啶甲酸可進(jìn)一步提高反應(yīng)效果（2aa，90%，98% ee）并以其作為最優(yōu)導(dǎo)向基進(jìn)行底物拓展。結(jié)果表明芳基上含各類取代基均可兼容，其中含鄰位大位阻取代或吸電子基團(tuán)取代時(shí)反應(yīng)活性較低。含有多取代芳環(huán)、萘環(huán)、并環(huán)或季碳中心的底物均可兼容，以良好的產(chǎn)率和對映選擇性得到甲氧基化產(chǎn)物（Figure 2）。

Figure 2. Scope of diarylmethylamines.

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于吡啶導(dǎo)向基上的5-CO2Me取代基在其他醇溶劑中會(huì)發(fā)生醇解，因此選擇以1a為模版底物考察醇類適用范圍。簡單烷基醇如氘代甲醇、甲氧基乙醇等可順利得到烷氧基化產(chǎn)物，而一系列氟代烷基醇也可順利兼容（Figure 3）。

Figure 3. Scope of alcohols.

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

將烷基取代芐胺類底物應(yīng)用于該反應(yīng)，在略微調(diào)整反應(yīng)條件后可以較好的效果實(shí)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)拆分，以優(yōu)秀的ee值得到甲氧基化手性胺，同時(shí)以中等的ee值回收手性芐胺原料（Figure 4）。

Figure 4. Kinetic resolution of racemic picolinoyl aryl alkylamines.

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

該反應(yīng)也兼容含不同芳基的二芳基甲胺類底物，順利實(shí)現(xiàn)平行動(dòng)力學(xué)拆分，同時(shí)得到兩種手性二芳基甲胺類化合物（Figure 5）。

Figure 5. Parallel kinetic resolution of racemic diarylmethylamines.

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者將反應(yīng)規(guī)模放大至克級，在標(biāo)準(zhǔn)條件下延長反應(yīng)時(shí)間至48小時(shí)，產(chǎn)率和對映選擇性均能很好地保持。使用m-CPBA處理可得一種手性吡啶氮氧類化合物8。而吡啶甲酸導(dǎo)向基使用鹽酸在鋅粉還原條件下可方便脫除，得到含裸露氨基的手性二芳基甲胺9，將其與2-吡啶甲醛縮合可制得手性吡啶2-亞胺10；與異硫氰酯反應(yīng)可制得一類手性硫脲11，可作為一類潛在的手性氫鍵催化劑（Figure 6）。

Figure 6. Synthetic applications

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

浙江大學(xué)史炳鋒課題組通過Co(II)/Salox催化不對稱碳?xì)滏I烷氧基化反應(yīng)，使用吡啶甲酸為導(dǎo)向基團(tuán)，以去對稱化策略、動(dòng)力學(xué)拆分策略和平行動(dòng)力學(xué)拆分策略高效構(gòu)建了一系列手性二芳基甲胺類化合物（高達(dá)90%的產(chǎn)率和99%的ee值）。通過對導(dǎo)向基團(tuán)的脫除等重要轉(zhuǎn)化，證明了該反應(yīng)潛在的應(yīng)用價(jià)值。這一成果近期發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition上，文章的通訊作者是史炳鋒教授及姚啟鈞博士，第一作者為浙江大學(xué)的碩士研究生王振鍇，吳勇杰博士共同參與完成該課題。

作者簡介

史炳鋒，浙江大學(xué)求是特聘教授，博士生導(dǎo)師，國家杰出青年基金獲得者。2001年本科畢業(yè)于南開大學(xué)化學(xué)系；2006年博士畢業(yè)于中科院上海有機(jī)所；2006-2010年先后在University of California at San Diego, The Scripps Research Institute進(jìn)行博士后研究；2010年5月加入浙江大學(xué)化學(xué)系。先后獲得國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年項(xiàng)目（2014）和杰青項(xiàng)目（2019）資助，入選浙江省萬人計(jì)劃（2018）、教育部青年人才計(jì)劃（2017）和錢江人才（2013），曾獲藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)，日本化學(xué)會(huì)Distinguished Lectureship Award, Thieme Chemistry Journal Award，Gordon Research Conference主席獎(jiǎng)，羅氏化學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)和明治乳業(yè)生命科學(xué)獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)?，F(xiàn)任美國化學(xué)會(huì)The Journal of Organic Chemistry副主編和多個(gè)期刊編委。主要從事惰性碳?xì)滏I的精準(zhǔn)催化轉(zhuǎn)化、不對稱催化及天然產(chǎn)物和藥物活性分子的合成研究。

史炳鋒教授課題組主頁：https://person.zju.edu.cn/bfshi

文獻(xiàn)詳情：

Zhen-Kai Wang, Yong-Jie Wu, Qi-Jun Yao, Bing-Feng Shi*. Synthesis of Chiral Diarylmethylamines by Cobalt-Catalyzed Enantioselective C-H Alkoxylation. Angew. Chem. Int. Ed.2023, https://doi.org/10.1002/anie.202304706