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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

羰基化合物的對映選擇性α-烷基化反應(yīng)是有機(jī)合成中一種重要的轉(zhuǎn)化。常用的是在手性助劑存在下，烯醇化親核試劑與烷基鹵化物親電試劑的反應(yīng)。1983年，F(xiàn)rejd課題組（Organometallics 1983, 2, 598.）報(bào)道了一種不同的方法，即鎳催化親電性的α-鹵代羰基化合物與芳基鋅親核試劑交叉偶聯(lián)反應(yīng)。2005年，Gregory C. Fu課題組（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4594.）實(shí)現(xiàn)了該反應(yīng)的對映選擇性轉(zhuǎn)化，并為α-烷基化酯和酰胺衍生物的催化對映選擇性合成奠定了基礎(chǔ)。事實(shí)上，在這些開創(chuàng)性研究的基礎(chǔ)上，化學(xué)家們還開發(fā)了一系列鎳催化親電性酯和酰胺衍生物與烯烴的反應(yīng)（Figure 1A）。2022年，Gregory C. Fu課題組（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 14856.）進(jìn)一步研究證明，原位生成的Reformansky型試劑可以對映選擇性的方式與烷基鹵化物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)（Figure 1B）。2023年，同濟(jì)大學(xué)徐濤課題組（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 2081.）報(bào)道了一種雙重鎳/光氧化還原催化非活化烷基鹵化物與α-鹵代硼酸酯的對映選擇性C(sp3)-C(sp3)還原交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)（Figure 1C）。同時，在電化學(xué)條件下，雙重脫羧交叉偶聯(lián)（dDCC）已成為構(gòu)建Csp3-Csp3鍵一種強(qiáng)大的方法（Figure 1D）。近日，美國Scripps研究所Phil S. Baran課題組首次報(bào)道了一種衍生自易得烷基羧酸的氧化還原活性酯（RAEs）和丙二酸衍生物之間的對映和非對映選擇性雙重脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Figure 1D）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以RAEs 1a與2作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)偶聯(lián)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以NiCl2·glyme（20 mol %）作為催化劑，L15（24 mol %）作為配體，MgBr2（2.0 equiv）與FeBr3（0.5 equiv）作為添加劑，LiBr作為電解質(zhì)，Mg陽極和RVC陰極作為電極，在DMA溶劑中0 oC反應(yīng)3 h，可以54%的收率得到產(chǎn)物3，ee為90%。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，一系列通過烷基羧酸衍生的RAEs，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3-20，收率為39-57%，ee為80-91%。其中，克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以48%的收率與90%ee得到產(chǎn)物3。值得注意的是，一系列活性的基團(tuán)，如烯基、炔基、鹵素等，均與體系兼容。其次，一系列丙二酸衍生物衍生的RAEs，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物21-34，收率為34-61%，ee為84-91%。此外，該策略還可用于一些天然產(chǎn)物以及藥物分子的后期衍生化，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物25-42，收率為31-54%，ee為88-90%。然而，2和二級烷基羧酸的偶聯(lián)是不成功的（43）。對于丙二酸衍生的RAEs，二級芳基酰胺基團(tuán)對于反應(yīng)至關(guān)重要，如含有三級酰胺（44）、二級脂肪族酰胺（45）和酯（46）的底物，均未能有效的進(jìn)行反應(yīng)。

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緊接著，作者對反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Figure 2）。首先，膽汁酸衍生物49之前是由市售的豬去氧膽酸47經(jīng)15步反應(yīng)制備，其中只有一個步驟形成關(guān)鍵的C-C鍵。相反，通過將dDCC應(yīng)用于關(guān)鍵性中間體的合成，可將反應(yīng)縮短至四步，總收率12.6%（Figure 2A）。同樣，吲哚砌塊54的合成涉及以Evans烷基化為特征的10步串聯(lián)過程。相比之下，以市售的53為初始底物，通過將dDCC應(yīng)用于關(guān)鍵性中間體的合成，可將反應(yīng)縮短至三步，總收率19.4%（Figure 2B）。其次，Penicitide A的全合成使用了由D-天冬氨酸55經(jīng)12步制備簡單手性醇57的過程。相反，使用羧酸化合物56，通過將dDCC應(yīng)用于關(guān)鍵性中間體的合成，可將反應(yīng)縮短至三步，總收率19.1%（Figure 2C）。此外，F(xiàn)luvirucinin B1的合成，涉及12步反應(yīng)制備羧酸中間體61的過程。相比之下，通過將dDCC應(yīng)用于關(guān)鍵性中間體的合成，可將反應(yīng)縮短至三步，總收率21.5%（Figure 2D）。值得注意的是，在上述的四種情況下，可避免自燃、有毒試劑或昂貴過渡金屬的使用，以及許多官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化、保護(hù)基團(tuán)操作和氧化還原波動等問題。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究。首先，帶有單一手性配體的單體Ni-配合物是活性催化物種。CV研究表明，溶液中最易還原的物種是Ni-配體配合物。同時，觀察到兩個還原峰，可能分別歸因于Ni(II)/Ni(I)和Ni(I)/Ni(0)的還原電勢。在幾種情況下觀察到中等的收率，可能源于電性上不同的RAEs生成烷基自由基的速率不同導(dǎo)致?；谶@一假設(shè)，微調(diào)兩種不同RAEs的NHPI單元的電子性質(zhì)可能是提高收率的潛在策略。

總結(jié)

美國Scripps研究所Phil S. Baran課題組首次報(bào)道了一種對映選擇性雙重脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)。同時，該策略具有廣泛的底物范圍、良好的官能團(tuán)兼容性、出色的對映選擇性等特點(diǎn)。其次，自由基交叉偶聯(lián)的立體化學(xué)過程可以通過明智的配體選擇來控制，它擴(kuò)大了這一新興反應(yīng)類別的范圍。這也為電催化不對稱轉(zhuǎn)化的發(fā)展提供了一個有用的先例。此外，簡單的反應(yīng)條件、容易獲得的試劑和高對映選擇性的控制，再加上通過自由基反合成邏輯簡化合成的說明性實(shí)例，進(jìn)一步表明該對映選擇性雙重脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)具有廣泛的適用性。

文獻(xiàn)詳情：

Yang Gao, Benxiang Zhang, Jiayan He, Phil S. Baran*. Ni-Electrocatalytic Enantioselective Doubly Decarboxylative C(sp3)-C(sp3) Cross Coupling. J. Am. Chem. Soc. 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c03337