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　胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體是當(dāng)前治療II型糖尿病和肥胖癥最受關(guān)注的藥物靶標(biāo)之一。GLP-1受體激動劑不僅能促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌和降低血糖，還能延遲胃排空、抑制食欲，從而減輕體重。GLP-1受體激動劑司美格魯肽能夠降低糖化血紅蛋白水平接近1.8%、降低體重超過15%，被認(rèn)為是革命性的治療肥胖癥產(chǎn)品。2022年，司美格魯肽的全球銷售額為108億美元，2023年預(yù)期銷售額將超過200億美元。

　　然而，現(xiàn)有的GLP-1受體激動劑均為大分子多肽藥物，存在著用藥依從性差、產(chǎn)能低、治療成本高等限制。小分子藥物因其口服使用便捷、易于生產(chǎn)、價格低廉等優(yōu)勢，無疑能夠彌補肽類藥物的缺點。近年來，小分子GLP-1受體激動劑的研究已經(jīng)成為制藥領(lǐng)域的前沿?zé)狳c。從已公布的數(shù)據(jù)看，它們在降糖減重方面的效果可以媲美司美格魯肽，凸顯了小分子GLP-1受體激動劑的巨大潛力。

　　2023年6月7日，中國科學(xué)院上海藥物研究所沈建華課題組和謝欣課題組合作，在Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表了題為“Discovery of Novel 5,6-Dihydro-1,2,4-triazine Derivatives as Efficacious Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists”的文章，報道了合作團隊在小分子GLP-1受體激動劑的研究中所取得的階段性進展。

　　研究團隊首先設(shè)計了一種新穎的5,6-二氫-1,2,4-三嗪環(huán)來代替danuglipron中的哌啶環(huán)，成功消除了化合物對hERG通道的抑制作用，降低了心臟毒性風(fēng)險；緊接著，團隊開展了系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究和藥代動力學(xué)性質(zhì)評價，鑒定出GLP-1受體激動活性提高7倍、口服可吸收的化合物42。在人源GLP-1受體轉(zhuǎn)基因小鼠模型上開展的口服糖耐量實驗和飲食抑制實驗顯示，相比于danuglipron，化合物42表現(xiàn)出更加顯著、更加持久的控制血糖和減少攝食的效果，為開發(fā)臨床療效更好的小分子GLP-1受體激動劑奠定了基礎(chǔ)。

　　本研究在線發(fā)表后，受到了JMC雜志主編Craig Lindsley博士在其個人主頁上的評論和推薦。后續(xù)研究中，合作團隊以42為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)了活性更高、藥代動力學(xué)性質(zhì)更好、口服藥效更加顯著的臨床前候選化合物，相關(guān)研究將在不久之后進行報道。

JMC主編Craig Lindsley在個人主頁上介紹該項工作

　　上海藥物所博士生陳麗麗和國科大杭州高等研究院藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士后贠盈為本文共同第一作者。上海藥物所謝欣研究員和王凱副研究員為本文共同通訊作者。本研究得到了上海藥物所高召兵團隊、許葉春團隊和劉佳博士的大力支持和幫助，以及國家自然科學(xué)基金、中科院青促會人才等項目的資助。

　　全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00320