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(–)-Retigeranic acids A & B是Sheshadri團(tuán)隊(duì)于1965年從喜馬拉雅地衣Lobaria retigera中分離得到的trans-hydrindane三奎烷骨架結(jié)構(gòu)的二倍半萜(圖 1)，含有8個(gè)手性中心，包含3個(gè)全碳季碳中心（2個(gè)為相鄰季碳中心）。前期Corey（1985）、Paquette（1987）、Hudlicky（1989） 和Wender（1990）四個(gè)課題組分別報(bào)道了其全合成。2023年，蘭大陳小明團(tuán)隊(duì)/王少華團(tuán)隊(duì)和浙江大學(xué)丁寒鋒團(tuán)隊(duì)同時(shí)報(bào)道了Retigeranic acid A的全合成。（浙大丁寒鋒課題組JACS：二倍半萜網(wǎng)肺酸(?)-Retigeranic Acid A的全合成）

圖1. Retigeranic acids A & B的結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

圖2. 采用的關(guān)鍵合成策略（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

為完成(–)-Retigeranic acid A的合成，作者擬采用Pt-催化的5-exo-dig Conia-ene環(huán)化構(gòu)筑C-10位季碳，實(shí)現(xiàn)D/E環(huán)合成；通過(guò)Prins環(huán)化從線性前體出發(fā)構(gòu)筑trans-hydrindane骨架，實(shí)現(xiàn)A/B環(huán)合成；通過(guò)Fe(Ⅲ)-催化的Baldwin-disfavored 5-endo-trig氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)自由基環(huán)化構(gòu)筑C環(huán)，完成(–)-Retigeranic acid A骨架合成；最后引入C-22羧基實(shí)現(xiàn)(–)-Retigeranic acid A的不對(duì)稱合成（圖2）。

(–)-Retigeranic acid A的合成可從化合物9開(kāi)始，烷基化得到13，Krapcho脫羧生成化合物8a和8b（8a的差向異構(gòu)化可提高8b的合成效率），8b經(jīng)Wittig反應(yīng)合成烯醚7，通過(guò)PtCl₂催化的5-exo-dig Conia-ene環(huán)化，以88%的產(chǎn)率得到醛5，此過(guò)程實(shí)現(xiàn)D環(huán)和C-10位季碳中心的構(gòu)筑（圖 3）。

圖 3. Retigeranic acid A的合成策略（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

trans-Hydrindane的構(gòu)筑一直是合成的難點(diǎn)和挑戰(zhàn)，為完成(–)-Retigeranic acid A的合成，作者期望從線性前體11出發(fā)，通過(guò)底物誘導(dǎo)的Prins環(huán)化實(shí)現(xiàn)連續(xù)兩個(gè)立體中心和一個(gè)C-C鍵的構(gòu)筑，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)條件的篩選和優(yōu)化，在AlCl₃, K₂CO₃催化體系下實(shí)現(xiàn)化合物10的合成，經(jīng)還原和溴代一鍋完成化合物14的合成。隨后的烷基化遇到了極大的挑戰(zhàn)，在一系列堿性條件下底物10發(fā)生了Grob碎裂化和氧烷基化，最終通過(guò)篩選反應(yīng)條件，作者發(fā)現(xiàn)CeCl₃作為添加劑可順利得到α-烷基化產(chǎn)物，同時(shí)加入PhNTf₂即可完成三氟甲磺酸酯6的合成，產(chǎn)率57%。

化合物5和化合物6通過(guò)NHK偶聯(lián)，DMP氧化得到化合物4。隨后，作者嘗試MHAT介導(dǎo)的Baldwin-disfavored 5-exo-trig環(huán)化反應(yīng)構(gòu)筑C環(huán)和相鄰的連續(xù)季碳中心，經(jīng)條件篩選，僅得到C-2位差向異構(gòu)體15a/b。為闡明15a/b生成的機(jī)理，作者對(duì)自由基中間體Int-3、Int-15、15a/b和3的幾何構(gòu)象進(jìn)行DFT計(jì)算分析(圖 4)，發(fā)現(xiàn)Int-15的能量比Int-3低1.5 kcal/mol，表明此過(guò)程極難生成構(gòu)型正確的化合物3。

圖 4. 對(duì)15a/b生成的DFT計(jì)算推測(cè)（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

因后期C-2位立體中心調(diào)整是合成(–)-Retigeranic acid A的關(guān)鍵，化合物15消除兩個(gè)手性 (C-2和C-12)得到酮16，炔基鋰加成、消除及Au(PPh₃)OTf催化水合生成酮17。最終烯醚化，O₃氧化生成α-羥基酮，Pb(OAc)₄氧化切斷合成羧酸18。參考Paul Wender的工作（Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2517）利用Pd/C催化氫化，獲得了(–)-Retigeranic acid A及其異構(gòu)體1a, 20a/b (1:0.7:1.7)。作者發(fā)現(xiàn)異構(gòu)體1a, 20a和20b分別在Pd/C催化氫化條件下，可再次得到1, 1a和20a/b混合物(圖 5)，推測(cè)其轉(zhuǎn)化經(jīng)歷TS-1/TS-2的π-烯丙基鈀歷程，最終作者通過(guò)異構(gòu)體的循環(huán)差向異構(gòu)化提高了Retigeranic acid A的合成效率。