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(圖片來(lái)源：Sci. Adv.)

甘氨酸-PCL納米纖維由填充有取向的甘氨酸晶體的PCL基質(zhì)組成(圖1A)。因此，它們既可以利用甘氨酸晶體的高壓電性，又可以利用PCL基質(zhì)的輕便、靈活的特性來(lái)產(chǎn)生高壓電輸出的大應(yīng)變。甘氨酸-PCL納米纖維的制備過(guò)程如圖1B所示。由于β-甘氨酸是甘氨酸的壓電性最強(qiáng)的相，采用慢蒸發(fā)技術(shù)生長(zhǎng)了β-甘氨酸針狀晶體。然后在均質(zhì)機(jī)中適當(dāng)?shù)匮心ドL(zhǎng)的晶體，直到尺寸(約500 nm)適合于靜電紡絲過(guò)程。因?yàn)楦拾彼峋w不能直接靜電紡絲，所以在這個(gè)過(guò)程中需要一個(gè)聚合物基質(zhì)。發(fā)現(xiàn)PCL具有眾所周知的安全性和低彈性模量，滿(mǎn)足所有要求，以確保穩(wěn)定和高的壓電響應(yīng)以及產(chǎn)生強(qiáng)大的超聲的能力。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

圖1C顯示了PCL和甘氨酸-PCL納米纖維的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像，顯示了纖維的表面形態(tài)以及單個(gè)納米纖維中甘氨酸晶體的存在。極小的甘氨酸顆粒均勻分布在PCL基質(zhì)的整個(gè)納米纖維膜上(圖1D)。圖1E顯示了甘氨酸-PCL納米纖維膜的傅里葉變換紅外(FTIR)光譜。與空白的PCL納米纖維膜相比，甘氨酸帶(氨基和羧基)在甘氨酸-PCL納米纖維樣品中明顯出現(xiàn)在3155、2600和1583 cm^?1處。

為了確定晶相，作者對(duì)甘氨酸-PCL納米纖維進(jìn)行了X-射線衍射(圖1F)。結(jié)果表明了使用PCL納米纖維來(lái)穩(wěn)定包被β-甘氨酸的好處，它表現(xiàn)出很強(qiáng)的壓電效應(yīng)，但如果沒(méi)有這樣的包被，在環(huán)境條件下通常不穩(wěn)定并且很快轉(zhuǎn)變?yōu)榈蛪弘娦缘摩料唷D1G顯示出嵌入在極軟的PCL基質(zhì)的納米纖維結(jié)構(gòu)中的晶體具有相當(dāng)大的改善的靈活性和甚至延伸性。此外，甘氨酸-PCL納米纖維膜可以彎曲、拉伸、折疊和扭曲多次，突出了甘氨酸-PCL納米纖維膜的靈活性和機(jī)械穩(wěn)定性(圖1H)。圖1I顯示了甘氨酸-PCL納米纖維膜插入兩個(gè)填充了PBS (pH=7.4)和DMEM的孔中并保持在生理溫度(37 ℃)的兩個(gè)序列圖像。整合后的納米纖維膜在PBS中降解均勻，沒(méi)有斷裂。而在DMEM中降解不那么均勻，有形成碎片的趨勢(shì)。

圖1. 甘氨酸-PCL集成納米纖維的制備和表征

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該研究中使用三種方法制備了甘氨酸-PCL薄膜：溶劑澆鑄、靜電紡絲和動(dòng)態(tài)靜電紡絲。與其他方法的樣品相比，動(dòng)態(tài)靜電紡絲薄膜具有特殊程度的纖維取向(有利于壓電性)。隨著薄膜中的晶體變得更加定向，WAXS圖案從完整的德拜環(huán)變?yōu)椴糠汁h(huán)，證明PCL纖維和甘氨酸晶體的晶體取向(圖2A)。動(dòng)態(tài)靜電紡絲樣品(4000 rpm)顯示出～12 μm的顯著位移，而相同厚度的溶劑澆鑄和靜電紡絲(0 rpm)樣品沒(méi)有可測(cè)量的位移(圖2B)。這表明取向甘氨酸-PCL納米纖維薄膜能夠產(chǎn)生一種強(qiáng)大的致動(dòng)器，可以在較高頻率的施加電壓下用于超聲波應(yīng)用。

通過(guò)評(píng)估由結(jié)晶β-甘氨酸和直接從原料甘氨酸粉(不生長(zhǎng)β-甘氨酸晶體)制成的兩個(gè)樣品之間的逆壓電性能(圖2C-2D)，發(fā)現(xiàn)用結(jié)晶β-甘氨酸制備的甘氨酸-PCL薄膜的性能優(yōu)于用原料甘氨酸粉末制備的樣品。這證實(shí)了生長(zhǎng)β-晶體的必要性，而不是簡(jiǎn)單地使用原始粉末進(jìn)行靜電紡絲。值得注意的是，甘氨酸-PCL 納米纖維的壓電性來(lái)自甘氨酸晶體而不是 PCL 基質(zhì)(圖2E)。如圖2F所示，所有甘氨酸-PCL納米纖維膜都會(huì)產(chǎn)生不同的聲壓，而不含甘氨酸的PCL膜只會(huì)產(chǎn)生噪聲。在所有實(shí)驗(yàn)中，甘氨酸：PCL重量比為1:1的樣品在相同的施加電壓下提供了最高的輸出和最高的轉(zhuǎn)換信號(hào)。且甘氨酸-PCL納米纖維膜在超聲換能器等驅(qū)動(dòng)應(yīng)用中的性能優(yōu)于其他納米纖維膜(圖2G)。

圖2. 壓電機(jī)制和壓電性能

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如圖3A所示，甘氨酸-PCL納米纖維膜和PCL膜的活/死細(xì)胞數(shù)與對(duì)照組相似，說(shuō)明甘氨酸-PCL納米纖維膜無(wú)細(xì)胞毒性。此外，為了進(jìn)一步證明甘氨酸-PCL納米纖維膜的安全性，對(duì)相同的mADSCs進(jìn)行了流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)。所有組都表現(xiàn)出正常的行為，證明了甘氨酸-PCL納米纖維膜的生物相容性(圖3B-3C)。

圖3. 甘氨酸-PCL薄膜的體外生物相容性評(píng)估

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植入的超聲換能器最近已經(jīng)成為一種有效和安全的方法，以促進(jìn)將藥物輸送到大腦中的重復(fù)血腦屏障(BBB)開(kāi)放。圖4A介紹了一種可完全生物降解的超聲換能器。所制備的超聲設(shè)備由甘氨酸-PCL壓電膜、鉬(Mo)電極和電線制成，并包裹聚乳酸(PLA)層，經(jīng)過(guò)一段可控的時(shí)間后，可以在體內(nèi)安全地降解，以避免傳統(tǒng)超聲換能器經(jīng)常需要的任何侵入性移除手術(shù)(圖4B)。如圖4C所示，將微泡注射到動(dòng)物的尾靜脈中，使氣泡放大局部超聲脈沖空化，瞬時(shí)破壞腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接，增加BBB的通透性。此外，對(duì)大腦進(jìn)行免疫熒光分析，以檢測(cè)葡聚糖的滲漏，葡聚糖滲透到受損的BBB中。對(duì)相距2 mm的淺層和深層兩個(gè)冠狀腦區(qū)域進(jìn)行成像(圖4D)。微血管(CD31)通過(guò)存在均勻的紅色熒光(鈣黃素AM)來(lái)區(qū)分，其中葡聚糖被明亮的綠色熒光(碘化BOBO-3)檢測(cè)到。如圖4E所示，通過(guò)甘氨酸-PCL換能器超聲檢測(cè)，可以小鼠大腦的各種微血管周?chē)梢钥吹矫黠@數(shù)量的葡聚糖。相反，在對(duì)照組小鼠的相同冠狀切片上，沒(méi)有觀察到類(lèi)似的信號(hào)(圖4E)。小鼠模型中基于甘氨酸-PCL的換能器對(duì) BBB 的顯著破壞表明甘氨酸-PCL 壓電薄膜在這種血腦藥物輸送應(yīng)用中具有巨大潛力。

最后，作者進(jìn)行了功能性實(shí)驗(yàn)以確定封裝了90到260 μm厚的PLA的換能器的工作壽命，并證明了在37 °C的PBS中，根據(jù)封裝厚度的不同，該器件的壽命為10到25天 (圖4F)。因此，封裝的PLA層允許以定義好的速率完全控制器件退化。所有被測(cè)試的器件在其預(yù)定的壽命內(nèi)運(yùn)行良好，并最終自我降解(圖4G)。

圖4. 用于體內(nèi)BBB破壞和治療遞送的甘氨酸-PCL超聲換能器

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為了進(jìn)一步證明基于甘氨酸-PCL的超聲換能器增強(qiáng)化療藥物向腦組織輸送的能力，作者評(píng)估了攜帶原位GMB腫瘤的裸鼠的抗GBM活性。實(shí)驗(yàn)的感知和時(shí)間軸如圖5A和5B所示。在開(kāi)始時(shí)(第0天)，進(jìn)行了開(kāi)顱手術(shù)，并將腫瘤細(xì)胞接種到動(dòng)物的腦中。然后，動(dòng)物被隨機(jī)分成四組。第10天，將可生物降解超聲換能器植入并定位于開(kāi)顱手術(shù)缺損處。超聲后尾靜脈注射PTX-PEG-PLA膠束，劑量為20 mg/kg。在16天內(nèi)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行6次治療。未接受治療的小鼠，或在沒(méi)有超聲治療的情況下接受PTX治療，作為假手術(shù)組。每隔2~4 d用IVIS(活體成像系統(tǒng))監(jiān)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)情況。在第31天，從每組中隨機(jī)抽取兩只動(dòng)物進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估，并繼續(xù)監(jiān)測(cè)其余動(dòng)物的存活分析。此外，進(jìn)行了微型計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)來(lái)跟蹤植入到動(dòng)物體內(nèi)的設(shè)備(圖5C)。如圖5D所示，從甘氨酸-PCL換能器超聲后接受配方PTX的動(dòng)物在所有組中表現(xiàn)出最好的抗GBM活性。此外，Kaplan-Meier生存曲線分析(圖5E)表明，甘氨酸-PCL裝置超聲聯(lián)合PTX可顯著延長(zhǎng)動(dòng)物的存活時(shí)間達(dá)72天，中位存活時(shí)間為65天，明顯長(zhǎng)于假手術(shù)組。此外，與所有其他治療組相比，在甘氨酸-PCL換能器超聲作用后接受PTX負(fù)載的PEG-PLA膠束治療的小鼠的腫瘤最小(圖5F-5G)。在整個(gè)治療期間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的體重下降和異常行為，表明該治療的安全性很高。這些結(jié)果表明，基于甘氨酸-PCL的可生物降解的壓電超聲換能器可以為治療基底膜的新策略提供一個(gè)安全而有力的平臺(tái)。

圖5. 用于治療小鼠原位GMB腫瘤的甘氨酸-PCL超聲換能器

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美國(guó)康涅狄格大學(xué)Thanh D. Nguyen & Horea Ilies & Kazem Kazerounian團(tuán)隊(duì)使用靜電紡絲工藝大規(guī)模制造具有高度定向甘氨酸晶體的甘氨酸-PCL 納米纖維。特別是，甘氨酸-PCL納米纖維膜具有出色的“有效”壓電系數(shù)d₃₃，為19 pC/N。基于甘氨酸-PCL納米纖維的超聲換能器產(chǎn)生顯著水平的超聲，可瞬時(shí)打開(kāi) BBB 并將藥物模型(葡聚糖)深入腦組織。此外，使用這種基于甘氨酸-PCL的植入式超聲換能器來(lái)協(xié)助遞送配制的紫杉醇(PTX；一種對(duì)繞過(guò)BBB具有挑戰(zhàn)性的化療藥物)來(lái)治療攜帶原位GBM腫瘤模型的小鼠。且未發(fā)現(xiàn)甘氨酸-PCL 超聲換能器治療的顯著副作用。總的來(lái)說(shuō)，這種高壓電、柔性、安全和可生物降解的甘氨酸納米纖維薄膜不僅可以為GBM治療提供有前途的策略，而且可以對(duì)許多醫(yī)學(xué)應(yīng)用產(chǎn)生顯著影響，從藥物輸送、組織刺激和細(xì)胞工程到醫(yī)療植入設(shè)備，如作為傳感器、執(zhí)行器和換能器。