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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

高度取代烯烴是廣泛使用的產(chǎn)物和合成中間體，在有機(jī)化學(xué)中有著廣泛的應(yīng)用，對于其制備（特別是以立體化學(xué)富集的形式）的過程，仍然是一個(gè)重要的目標(biāo)。雖然烯烴合成的經(jīng)典反應(yīng)（如Wittig和Julia-Kocienski方法）可用于二取代烯烴的合成，但對于高度取代（三或四取代）烯烴的合成仍具有難度。目前，化學(xué)家們還利用烯烴復(fù)分解和交叉偶聯(lián)的催化策略實(shí)現(xiàn)了高度取代烯烴的合成。作為一種替代方法，過渡金屬催化炔烴的加氫烷基化也是合成烯烴的有效方法（Figure 1A）。Lalic課題組開發(fā)了銅催化末端炔烴的加氫烷基化反應(yīng)，合成了一系列E-構(gòu)型二取代烯烴。MacMillan課題組利用金屬光氧化還原催化條件，實(shí)現(xiàn)了炔烴的脫羧加氫烷基化反應(yīng)。傅堯與陸熹團(tuán)隊(duì)開發(fā)了區(qū)域發(fā)散性配體控制炔烴的加氫烷基化反應(yīng)。與末端炔烴相比，內(nèi)炔烴的加氫烷基化反應(yīng)卻較少有相關(guān)的研究報(bào)道。近日，美國麻省理工學(xué)院Stephen L. Buchwald與匹茲堡大學(xué)劉鵬課題組報(bào)道了一種銅氫催化炔烴的加氫烷基化反應(yīng)，合成了一系列Z-構(gòu)型的三取代烯烴，具有高度的立體選擇性與區(qū)域選擇性（Figure 1B）。同時(shí)，作者還提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理，涉及銅氫化、加氫烷基化以及再生CuH的過程（Figure 1C）。 下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以炔烴衍生物1a與MeOTs（甲基源）作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)加氫烷基化反應(yīng)條件的篩選（Figure 2A）。當(dāng)以CuI（3.0 mol %）作為催化劑，L5（3.0 mol %）作為配體，PhMe2SiH（2.0 equiv）作為氫化物源，NaOTMS（1.2 equiv）作為添加劑，在THF溶劑中45 oC反應(yīng)4 h，可以87%的收率得到產(chǎn)物2a，r.r.為19:1。其次，作者還對銅氫化與催化劑二聚過程中配體的作用進(jìn)行了DFT研究（Figure 2B）。研究結(jié)果表明，L5可通過非共價(jià)分散相互作用穩(wěn)定銅氫化過渡態(tài)、提高活性單體銅氫催化劑（6）的濃度的綜合效應(yīng)加速反應(yīng)的進(jìn)行。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了相關(guān)的DFT研究（Figure 3）。首先，氧化加成/還原消除串聯(lián)過程需要19.6 kcal/mol的活化自由能（Figure 3A）。其次，外層解離單電子轉(zhuǎn)移（DET）途徑需要>30 kcal/mol的活化自由能（Figure 3B）。然而，涉及乙烯基銅中間體的直接SN2反應(yīng)具有顯著較低的計(jì)算勢壘（ΔG?=13.5 kcal/mol，F(xiàn)igure 3C）。由于DTBM-dppf配體的空間位阻，氧化加成途徑能量上不利。相反，甲基化通過直接的SN2途徑進(jìn)行，而不形成空間上更具阻礙性的Cu(III)中間體。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 4）。首先，一系列含有雜環(huán)取代的內(nèi)炔烴衍生物，均可與MeOTs順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2c-2k，收率為53-85%，r.r.為9:1->40:1。值得注意的是，使用d3-對甲苯磺酸甲酯也可成功地進(jìn)行加氫甲基化反應(yīng)，可以81%的收率得到氘甲基化產(chǎn)物2l，r.r. > 40:1。其次，通過對反應(yīng)條件的再次優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，一系列一級烷基對甲苯磺酸酯，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2m-2v，收率為45-75%，r.r.為11:1->40:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Figure 5）?？思壱?guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以61%收率得到產(chǎn)物2w。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國麻省理工學(xué)院Stephen L. Buchwald與匹茲堡大學(xué)劉鵬課題組報(bào)道了一種銅氫催化炔烴的加氫烷基化反應(yīng)，合成了一系列Z-構(gòu)型的三取代烯烴，具有高度的立體選擇性與區(qū)域選擇性。同時(shí)，銅負(fù)載配體（copper-supported ligand）的選擇對于這種轉(zhuǎn)化至關(guān)重要，其中DTBM-dppf作為最佳的組合。DFT計(jì)算揭示了DTBM-取代的配體在加速炔烴銅氫化反應(yīng)中發(fā)揮直接作用，涉及通過吸引分散相互作用的過渡態(tài)穩(wěn)定和非活性CuH二聚體的基態(tài)不穩(wěn)定的組合效應(yīng)。此外，該策略還具有廣泛的底物范圍，可獲得一系列含有醫(yī)學(xué)相關(guān)雜環(huán)核的Z-構(gòu)型三取代烯烴衍生物。

文獻(xiàn)詳情：

Dennis A. Kutateladze, Binh Khanh Mai, Yuyang Dong, Yu Zhang, Peng Liu,* Stephen L. Buchwald*. Stereoselective Synthesis of Trisubstituted Alkenes via Copper Hydride-Catalyzed Alkyne Hydroalkylation. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c06479