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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

有機(jī)合成的重要應(yīng)用價(jià)值在于可以有效地構(gòu)建全碳環(huán)結(jié)構(gòu)。在這些全碳骨架中，苯并碳環(huán)是一類重要的結(jié)構(gòu)骨架，其廣泛存在于中眾多生物活性天然產(chǎn)物和藥物中。而利用分子間C-H官能團(tuán)化/環(huán)化反應(yīng)策略是構(gòu)建此類骨架的重要手段（Scheme 1A）。Olivier Baudoin、陳弓以及余金權(quán)等課題組在此領(lǐng)域做出了眾多突出貢獻(xiàn)。盡管目前C(sp3)-H官能團(tuán)化反應(yīng)已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但通過(guò)最直接的雙C-H活化策略來(lái)制備苯并碳環(huán)則尚未實(shí)現(xiàn)（Scheme 1B）。最近，美國(guó)斯克里普斯研究所余金權(quán)課題組發(fā)展了鈀催化的偕二甲基酰胺與1-溴-2-碘芳烴的雙β-C(sp3)-H鍵活化/環(huán)化反應(yīng)，高效構(gòu)建了兩根Calkyl-Caryl鍵，實(shí)現(xiàn)了多種苯并五元碳環(huán)化合物的合成（Scheme 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

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作者認(rèn)為此轉(zhuǎn)化主要經(jīng)歷了以下過(guò)程（Scheme 2A）：首先，Pd(II)-催化酰胺9與二鹵化物8中相對(duì)高活性的芳基碘部分發(fā)生β-C(sp3)-H芳基化形成第一根Calkyl-Caryl鍵并得到線性中間體10；隨后，在羰基的弱配位協(xié)助下，直接發(fā)生第二次β-C(sp3)-H活化形成烷基鈀物種11，并與芳基溴部分經(jīng)歷分子內(nèi)的氧化加成得到Pd(IV)中間體12；最后，12通過(guò)還原消除形成第二根Calkyl-Caryl鍵并得到雙環(huán)產(chǎn)物13。然而，在實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化中面臨以下挑戰(zhàn)：1）烷基鈀物種11會(huì)與另一分子8經(jīng)歷競(jìng)爭(zhēng)的雙芳基化反應(yīng)；2）高能量Pd(IV)中間體12難以獲得。

作者首先對(duì)此轉(zhuǎn)化的配體效應(yīng)進(jìn)行了探索（Scheme 2B）。在沒(méi)有配體存在的情況下，作者僅以13%的產(chǎn)率觀察到產(chǎn)物13形成，并觀察到大量的線性中間體10(32%)，由此表明此轉(zhuǎn)化需要配體來(lái)促進(jìn)第二根Calkyl-Caryl鍵的形成（entry 1）。隨后，作者對(duì)配體進(jìn)行了一系列篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用8(0.15 mmol),9(0.10 mmol), Pd(CH3CN)4(BF4)2 (10 mol%), 并將L1(10 mol%)和L6(10 mol%)結(jié)合使用, 在AgOAc (2.0 equiv)存在下，HFIP (0.5 mL)中80 °C反應(yīng)48 h，可以以64%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物13（Scheme 2C）。接下來(lái)，作者對(duì)銀鹽在反應(yīng)中的作用進(jìn)行了考察（Scheme 2D）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明第二根Calkyl-Caryl鍵的形成是通過(guò)Pd(II/IV)循環(huán)構(gòu)建的，且體系中任何潛在的Pd(0)物種都會(huì)被醋酸銀迅速氧化。

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在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者首先對(duì)酰胺氮原子上的取代基兼容性進(jìn)行了考察（Scheme 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此轉(zhuǎn)化對(duì)于一系列對(duì)稱與非對(duì)稱的三級(jí)酰胺以及二級(jí)酰胺均具有良好的兼容性，以19-68%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物15a-15k。值得注意的是，反應(yīng)對(duì)一系列環(huán)狀二烷基胺骨架，如azetidine (15d), pyrrolidine (15e), piperidine (15f), azepane (15g), morpholine (15h)等均具有良好的兼容性，產(chǎn)率為48-60%。

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接下來(lái)，作者對(duì)偕二甲基酰胺的β-位取代的兼容性進(jìn)行了探索（Scheme 4A）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明烷基、含氟烷基、環(huán)丁基、四氫吡喃基、烷氧基、酯基等均可兼容，以34-61%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物18a-18i。值得注意的是，此策略可以成功應(yīng)用于治療高膽固醇的口服藥物gemfibrozil的衍生化，以33%的產(chǎn)率得到18j。此外，作者還對(duì)不同取代的1-溴-2-碘芳烴偶聯(lián)配偶體的兼容性進(jìn)行了考察（Scheme 4B）。包括烷基、酯基、鹵素、三氟甲基、酮基、醛基等均可兼容，以38-53%的產(chǎn)率得到18k-18s。作者發(fā)現(xiàn)在溴或碘原子的鄰位連有取代基時(shí)，反應(yīng)效果較差。

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接下來(lái)，作者又探索了其它不同類型的芳基親電試劑的兼容性（Scheme 5A）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，除了鄰二碘苯22具有中等反應(yīng)活性（16%）之外，其它芳基親電試劑均不能作為親電試劑參與反應(yīng)，這些結(jié)果表明，1-溴-2-碘芳烴是鈀催化縫合環(huán)化的理想偶聯(lián)配偶體，并且需要區(qū)分芳基溴和芳基碘組分以實(shí)現(xiàn)更高水平的轉(zhuǎn)化。隨后，作者利用環(huán)化產(chǎn)物15f分別實(shí)現(xiàn)了C2芳基化和C5烯基化，以68%和47%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的衍生產(chǎn)物23和24（Scheme 5B）。

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最后，為了證明發(fā)展的環(huán)化策略的實(shí)用性，作者實(shí)現(xiàn)了倍半萜烯Echinolactone D的合成（Scheme 6）。首先，作者利用16p與14f作為起始原料，利用所發(fā)展的鈀催化環(huán)化過(guò)程和隨后的LiOH水解作用，可以以51%的產(chǎn)率得到雙環(huán)羧酸產(chǎn)物25；隨后，25經(jīng)歷鈀催化鄰位C-H烷基化以56%的產(chǎn)率得到三環(huán)內(nèi)酯骨架26；接下來(lái)，26通過(guò)與TBCA在C3位發(fā)生親電溴化以92%的產(chǎn)率得到芳基溴化物27；最后，作者通過(guò)Suzuki?Miyaura偶聯(lián)（80%）、酰胺的水解以及還原（兩步66%）得到最終產(chǎn)物Echinolactone D。

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總結(jié)

余金權(quán)課題組發(fā)展了鈀/雙配體催化體系，高效實(shí)現(xiàn)了偕二甲基酰胺與1-溴-2-碘芳烴的環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建了一系列苯并五元碳環(huán)化合物。雙配體的聯(lián)合使用以及具有活性差別的芳基二鹵親電試劑的使用是實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。此策略具有良好的底物兼容性和普適性。產(chǎn)物的合成應(yīng)用以及利用此策略7步實(shí)現(xiàn)倍半萜烯Echinolactone D的合成，證明了此方法的實(shí)用性。

文獻(xiàn)詳情：

Martin Tomanik, Jin-Quan Yu*. Palladium-Catalyzed Stitching of 1,3-C(sp3)–H Bonds with Dihaloarenes: Short Synthesis of (±)-Echinolactone D. J. Am. Chem. Soc.,2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c05383.