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OL首任主編最新JACS：Neaumycin B的全合成

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2023-08-21
導(dǎo)讀：近日，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Amos B. Smith, III課題組（Org. Lett.雜志的創(chuàng)始主編，今年已79歲）報(bào)道了一種大環(huán)內(nèi)酯類天然產(chǎn)物Neaumycin B（1）的立體選擇性全合成，在90 mg規(guī)模上的總收率為2.3%。該合成以克級(jí)規(guī)模的鎳催化還原交叉偶聯(lián)/螺縮酮化為關(guān)鍵步驟，構(gòu)建了Neaumycin B中螺環(huán)縮酮骨架。合成Neaumycin B的C3-C6、C8-C14和C20-C41片段的立體結(jié)構(gòu)通過X-射線晶體學(xué)得到了明確的驗(yàn)證。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c06573
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

2012年，沈奔團(tuán)隊(duì)從土壤放線菌鏈霉菌Streptomyces sp.NEAU-x21中分離出第一個(gè)Neaumycin同源物。2015年，通過對(duì)Neaumycin的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性修改，分離出了Neaumycin A和同類Neaumycin B，但沒有相關(guān)的立體化學(xué)。2018年，Jenson和Fenical等課題組從巴哈馬群島采集的熱帶褐藻Stypodium zonale的表面分離出一種海洋微生物小單孢菌屬（菌株 CNY-010）的物質(zhì)?；蚪M數(shù)據(jù)和2D NMR研究的結(jié)合導(dǎo)致Neaumycin B的歸屬為1。Neaumycin B針對(duì)幾種癌癥細(xì)胞系的初步體外研究顯示出顯著的效力，特別是對(duì)U87人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的選擇性。Neaumycin B的生物活性有望成為藥物設(shè)計(jì)的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。因此，開發(fā)新型Neaumycin B（1）的全合成具有重要意義。近日，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Amos B. Smith, III課題組首次實(shí)現(xiàn)了Neaumycin B（1）的全合成。通過逆合成分析發(fā)現(xiàn)（Scheme 1），Neaumycin B（1）可由砌塊2和3合成。砌塊3可由砌塊5與6制備。砌塊2可由砌塊7與8通過不對(duì)稱1,2-加成制備。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊5的合成（Scheme 2）。環(huán)氧化物(+)-9與二噻烷10通過Brook重排/環(huán)氧化物開環(huán)的串聯(lián)過程，可以82%的收率得到中間體11。中間體11經(jīng)芐基保護(hù)、三甲基硅基醚水解與Cu/TEMPO催化的有氧氧化反應(yīng)，可以兩步87%的總收率得到醛中間體12。中間體12與衍生自乙酸甲酯的烯醇化物進(jìn)行Felkin-Anh選擇性Aldol反應(yīng)，可以>95%的收率得到中間體13，dr為15:1。中間體13經(jīng)二硫代縮醛水解以及Evans-Saksena還原反應(yīng)后，可以兩步73%的總收率得到中間體14。中間體14通過進(jìn)一步的1,3-二醇保護(hù)后，可以96%的收率得到中間體15。中間體15通過甲酯的皂化和隨后的硫酯化反應(yīng)，可以兩步95%的收率得到砌塊5。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊6的合成（Scheme 3）。以環(huán)氧醇(-)-16為底物，通過區(qū)域選擇性開環(huán)，可以95%的收率得到二醇中間體17。中間體17通過雙相的高碘酸鹽的斷裂和二溴-烯化反應(yīng)，可以兩步84%的收率得到二溴中間體18。中間體18與n-BuLi和甲醛反應(yīng)后，可以84%的收率得到炔丙醇中間體19。中間體19通過釕催化羥基導(dǎo)向反式硅氫化反應(yīng)，可以91%的收率得到醇中間體20，Z/E > 20:1，β/α > 20:1。中間體20在使用MnO2氧化后，可以>95%的收率得到醛中間體21。中間體21可與化合物22進(jìn)行Evans Aldol以及酰胺基轉(zhuǎn)移反應(yīng)（transamidation），可以兩步82%的收率得到酰胺中間體24。中間體24與烯丙基溴化鎂進(jìn)行單加成生成β-羥基酮，隨后通過Narasaka-Prasad還原和縮醛保護(hù)后，可以三步72%的收率得到中間體25。中間體25通過硼氫化、氧化以及Appel反應(yīng)，可以兩步95%的收率得到砌塊6。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊26的合成（Scheme 4）。中間體5和6通過鎳催化還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可以76%的收率得到中間體4。中間體4經(jīng)脫保護(hù)/螺縮酮化反應(yīng)，可以1:0.8的混合物形式合成中間體26和差向異構(gòu)體26’，其可通過色譜分離。令人高興的是，將差向異構(gòu)體26’暴露于相同的酸性條件下重新建立了平衡，從而允許在每次色譜分離/再平衡時(shí)獲得中間體26，可以67%的總收率得到中間體26。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊3a的合成（Scheme 5）。中間體26在TBAF/KHMDS與DMB-Br/MeLi條件下，可以三步88%的收率得到中間體27。中間體27通過環(huán)氧化后，可以83%的收率得到中間體28，dr > 20:1。中間體28在使用TBAF進(jìn)行去硅基化后，可以96%的收率得到中間體29。中間體29在Ag2O/MeI進(jìn)行甲基化后，可以84%的收率得到中間體30。中間體30通過氫解后，可以62%的收率得到二醇中間體31。中間體31在TEMPO/PIDA條件下進(jìn)行化學(xué)選擇性氧化，隨后與三苯基膦試劑反應(yīng)，可以兩步>95%的收率得到中間體33。中間體33通過三乙基硅基保護(hù)、酯的還原和MnO2的氧化反應(yīng)，可以三步77%的收率得到中間體34。中間體34使用DDQ進(jìn)行脫保護(hù)后，可以>95%的收率得到中間體35。中間體35通過Takai-Utimoto烯化反應(yīng)，可以80%的收率得到中間體3a，(E,E)/(Z,E)為4:1。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊3b的合成（Scheme 6）。中間體32通過三乙基硅基保護(hù)以及Takai-Utimoto反應(yīng)后，可以84%的收率得到中間體36。中間體36在CrCl2/Bu3SnCHI2條件下進(jìn)行Takai烯化以及碘化反應(yīng)，可以兩步78%的收率得到碘化中間體37，E/Z > 20:1。中間體37通過DDQ進(jìn)行3,4-二甲氧基芐基去保護(hù)，可以90%的收率得到中間體38。中間體38與鍺基錫烷39通過Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可以63%的收率得到中間體40，(E,E)/(Z,E) > 20:1。中間體40在NIS條件下進(jìn)行碘化反應(yīng)，可以89%的收率得到中間體3b。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊7的合成（Scheme 7a）。醛中間體41通過Marshall不對(duì)稱炔丙基化反應(yīng)以及使用TBAF進(jìn)行脫保護(hù)，可以兩步71%的收率得到二醇中間體43，dr > 20:1。為了證明7的立體結(jié)構(gòu)，中間體43通過PMP縮醛化后，可以71%的收率得到中間體44，通過X-射線晶體學(xué)分析進(jìn)一步證明結(jié)構(gòu)的正確性。中間體43在TBSOTf條件下進(jìn)行硅基乙醚的保護(hù)，可以93%的收率得到砌塊7。
砌塊8的合成（Scheme 7b）。β-酮酯化合物45通過催化不對(duì)稱動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，可以良好的收率、優(yōu)異的對(duì)映和非對(duì)映選擇性得到醇中間體46。中間體46通過TBS保護(hù)以及使用二異丁基鋁（DIBAL）還原，可以兩步80%的收率得到中間體47。中間體47通過4-甲氧基芐基（PMB）保護(hù)以及在溫和的堿性條件下除去TMS基團(tuán)，可以兩步80%的收率得到中間體48。中間體48通過半氫化、硼氫化/氧化反應(yīng)，可以兩步72%的收率得到中間體49。中間體49通過Cu/TEMPO催化的有氧氧化反應(yīng)，可以87%的收率得到砌塊8。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊2的合成（Scheme 8）。中間體7與中間體8通過Carreira不對(duì)稱炔化反應(yīng)，可以90%的收率得到中間體51，dr > 20:1。中間體51通過錫氫化反應(yīng)，可以72%的收率得到中間體52與52’。中間體52與52’ 通過去錫化反應(yīng)，可以99%的收率得到中間體53。中間體53通過甲基化反應(yīng)，可以87%的收率得到中間體54。中間體54在TFA/CH2Cl2條件下進(jìn)行脫保護(hù)，可以87%的收率得到三醇中間體55。中間體55通過選擇性對(duì)甲苯磺?；?、環(huán)氧化物閉環(huán)以及重新引入硅基保護(hù)基，可以三步92%的收率得到中間體56。中間體56通過BF3-輔助的親核開環(huán)反應(yīng)，可以97%的收率得到中間體57。中間體57通過使用Meerwein試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)，可以90%的收率得到中間體58。中間體58通過使用TBAF去除全部的硅基保護(hù)劑后，再用三乙基硅烷重新進(jìn)行羥基的保護(hù)，可以兩步90%的收率得到中間體59。中間體59通過PMB保護(hù)基去除、Dess-Martin氧化反應(yīng)以及Horner-Wadsworth-Emmons（HWE）烯化反應(yīng)，可以三步71%的收率得到中間體61。中間體61通過溴化以及錫氫化反應(yīng)，可以兩步87%的收率得到砌塊2。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
Neaumycin B（1）的合成（Scheme 9）。中間體2與中間體3通過Stille偶聯(lián)反應(yīng)，可以89%的收率得到中間體62。中間體62通過甲酯水解，可以86%的收率得到中間體63。中間體63通過大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)，可以80%的收率得到中間體64。中間體64在TBAF/HOAc條件下脫去全部硅基保護(hù)基，可以80-90%的收率得到Neaumycin B（1）。值得注意的是，1是在單批次中以90 mg的規(guī)模制備的，總產(chǎn)率為2.3%。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
不幸的是，化合物1的1H NMR與Fenical等人報(bào)道的數(shù)據(jù)存在顯著偏差。重要的是，化合物1的立體化學(xué)歸屬來自每個(gè)片段的X-射線晶體學(xué)分析（Figure 1）。也就是說，化合物33、44和50的晶體結(jié)構(gòu)分別證實(shí)了合成Neaumycin B的C20?C41、C8?C14和C3?C6的立體化學(xué)。Mosher酯分析也證實(shí)了C7的立體化學(xué)。根據(jù)本文報(bào)道的證據(jù)，作者確信本文制備的合成Neaumycin B（1）與Fenical等人報(bào)道的結(jié)構(gòu)相匹配。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Amos B. Smith, III課題組報(bào)道了一種大環(huán)內(nèi)酯類天然產(chǎn)物Neaumycin B（1）的立體選擇性全合成，在90 mg規(guī)模上的總收率為2.3%。該合成以克級(jí)規(guī)模的鎳催化還原交叉偶聯(lián)/螺縮酮化為關(guān)鍵步驟，構(gòu)建了Neaumycin B中螺環(huán)縮酮骨架。合成Neaumycin B的C3-C6、C8-C14和C20-C41片段的立體結(jié)構(gòu)通過X-射線晶體學(xué)得到了明確的驗(yàn)證。

文獻(xiàn)詳情：

Jiaming Ding, Amos B. Smith, III*. Total Synthesis of the Reported Structure of Neaumycin B. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c06573

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