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JACS:同一個(gè)“鈀”,兩個(gè)催化循環(huán),快速構(gòu)建烯丙基胺

來(lái)源:化學(xué)加原創(chuàng)      2023-08-23
導(dǎo)讀:近日,美國(guó)德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校(The University of Texas at Dallas)Vladimir Gevorgyan課題組發(fā)展了可見(jiàn)光誘導(dǎo),鈀催化的三組分串聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了烯丙基胺的合成。此轉(zhuǎn)化使用相同的Pd(0)催化劑,通過(guò)1,1-雙親電試劑和苯乙烯之間可見(jiàn)光誘導(dǎo)的自由基烷基Heck反應(yīng)和“黑暗中”經(jīng)典的Tsuji-Trost類型烯丙基取代反應(yīng)串聯(lián)構(gòu)建了一系列烯丙基胺產(chǎn)物。此反應(yīng)可以兼容一系列取代的伯胺和仲胺、芳基烯烴以及雙親電試劑,并可以兼容復(fù)雜生物活性分子骨架。所得產(chǎn)物的區(qū)域化學(xué)主要受1,1-雙親電試劑的結(jié)構(gòu)控制。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上,文章鏈接DOI:10.1021/jacs.3c04968。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

正文

烯丙基胺骨架是生物活性分子以及藥物中的重要結(jié)構(gòu)單元(Scheme 1a)?;瘜W(xué)家們通過(guò)廣泛的探索實(shí)現(xiàn)了利用各種反應(yīng)前體高效實(shí)現(xiàn)烯丙基胺的構(gòu)建,包括鈀催化的Tsuji-Trost反應(yīng)、C-H活化反應(yīng)等(Scheme 1b)。盡管如此,目前所有利用π-烯丙基鈀實(shí)現(xiàn)烯丙胺的構(gòu)建方法均依賴于某一特定的起始原料,即圍繞著烯丙位上連有離去基(I)、二烯部分(II)或烯丙基C-H (IIIIV)的烯丙基親電試劑所展開(kāi)的。而使用不同類型的親電試劑來(lái)實(shí)現(xiàn)烯丙基胺的合成則可以為化學(xué)家提供更多的手段來(lái)構(gòu)建這些重要的骨架。從這個(gè)角度來(lái)看,直接從不具有烯丙基部分的烯烴來(lái)合成烯丙基胺則具有重要的應(yīng)用價(jià)值(Scheme 1c)。2014年,MacMillan課題組發(fā)展了光催化的方法,利用預(yù)官能團(tuán)化的烯烴(烯基砜),通過(guò)自由基加成/消除策略實(shí)現(xiàn)了烯丙基胺的合成(J. Am. Chem. Soc2014136, 11602)。黃漢民課題組發(fā)展了苯乙烯與縮胺醛的Heck-類型C-H烷基化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了烯丙基胺的合成(J. Am. Chem. Soc2012134, 20613)。雖然這些方法擴(kuò)大了烯丙基胺前體的范圍,但它們均是兩組分反應(yīng),因此不能直接使用簡(jiǎn)單易得的伯胺和仲胺作為起始原料。為了克服上述局限性,最近,美國(guó)德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校Vladimir Gevorgyan課題組利用烯基(雜)芳烴、伯胺或仲胺、雙親電試劑,在光照下,利用鈀催化實(shí)現(xiàn)了溫和的三組分偶聯(lián)反應(yīng),直接構(gòu)建了一系列烯丙基胺類化合物(Figure 1d)。下載化學(xué)加APP到你手機(jī),更加方便,更多收獲。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

首先,作者選擇苯乙烯1和哌啶2作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索。通過(guò)一系列反應(yīng)參數(shù)優(yōu)化,作者得出當(dāng)使用1 (1.5 equiv), 2 (1.0 equiv), 5 (1.5 equiv), Pd(OAc)2 (5 mol%), DPEPhos (15 mol%), DIPA (2.0 equiv), 在DMA(0.3 M)中,藍(lán)光照射下反應(yīng)可以以75%的產(chǎn)率得到烯丙基胺產(chǎn)物3Condition A)。此外,當(dāng)使用MeCHBr2作雙親電試劑,XantPhos (15 mol%)作配體,在1,4-二氧六環(huán)(0.1 M)中反應(yīng)可以以90%的產(chǎn)率得到烯丙基胺產(chǎn)物3Condition B)??刂茖?shí)驗(yàn)表明藍(lán)光的照射對(duì)此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后,作者對(duì)此轉(zhuǎn)化中胺的底物范圍進(jìn)行了探索(Scheme 2)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此轉(zhuǎn)化對(duì)一系列不同取代的二級(jí)胺和一級(jí)胺均具有良好的兼容性,以41-88%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的烯丙基胺產(chǎn)物12-39。值得注意的是,此體系對(duì)一系列復(fù)雜生物活性分子衍生物,如Donepezil, Duloxetine, Fluoxetine, Setraline, Troxipide, Ibrutinib, Cytisine等仍具有良好的普適性,證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。此外,當(dāng)使用哌啶鹽酸鹽直接參與反應(yīng)時(shí),仍可以以66%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物14。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

接下來(lái),作者對(duì)烯烴的適用范圍進(jìn)行了考察(Scheme 3)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,不同取代的烯基芳烴和烯基雜芳烴均可順利參與轉(zhuǎn)化,以36-88%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的烯丙基胺產(chǎn)物40-57。一般來(lái)講,在Condition A下,富電子烯基芳烴的反應(yīng)活性高于缺電子烯基芳烴;而在Condition B下,缺電子烯基芳烴的反應(yīng)活性高于富電子烯基芳烴。值得注意的是,此轉(zhuǎn)化對(duì)于具有復(fù)雜生物活性分子骨架的烯烴同樣具有良好的普適性。遺憾的是,此體系不能兼容非活化烯烴。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

緊接著,作者對(duì)雙親電試劑的普適性進(jìn)行了考察(Scheme 4)。包括氘代的雙親電試劑58在內(nèi)的一系列雙親電試劑均可兼容,以44-87%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的烯丙基胺產(chǎn)物。值得注意的是,當(dāng)使用分子內(nèi)帶有烯烴的底物77參與反應(yīng)時(shí),可以實(shí)現(xiàn)非活化烯烴的分子內(nèi)環(huán)化,以50%的產(chǎn)率得到環(huán)烯丙基胺產(chǎn)物78。此外,此轉(zhuǎn)化對(duì)一系列缺電子烯烴,如丙烯酸酯、丙烯酰胺等同樣具有良好的兼容性,以25-68%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物80-87(Scheme 5)。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

當(dāng)作者應(yīng)用手性氨基酸作為胺親核試劑時(shí),可以以良好的立體控制實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化,以40-52%的產(chǎn)率,6:1-7:1的dr得到產(chǎn)物88-91Condition C)。此外,當(dāng)作者使用手性配體(R)-BINAP誘導(dǎo),在Condition D條件下可以實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化,以37-55%的產(chǎn)率,75:25-95:5 er得到產(chǎn)物92-100(Scheme 6)。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

最后,為了深入理解反應(yīng)機(jī)理,作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)(Scheme 7A)。根據(jù)最初的設(shè)計(jì),該串聯(lián)反應(yīng)首先經(jīng)歷烷基Heck反應(yīng)。然而,作者并沒(méi)有檢測(cè)到Heck反應(yīng)產(chǎn)物。作者認(rèn)為可能是由于隨后的Tsuji-Trost取代反應(yīng)速率較快,因此難以捕獲這一中間產(chǎn)物。且這一假設(shè)通過(guò)下面的實(shí)驗(yàn)得到了驗(yàn)證:當(dāng)使用α-甲基苯乙烯101反應(yīng)時(shí),通過(guò)在中間體V的小位阻側(cè)發(fā)生β-H消除,以30%的NMR產(chǎn)率得到高烯丙基溴產(chǎn)物102。而當(dāng)使用肉桂基親電試劑103與哌啶2即使在無(wú)光照條件下也可以在5分鐘內(nèi),以接近定量的產(chǎn)率(99%)觀察到產(chǎn)物104的形成。此外,當(dāng)使用環(huán)丙基苯乙烯10561反應(yīng)時(shí),通過(guò)自由基加成、開(kāi)環(huán)以及環(huán)化等過(guò)程以36%的NMR產(chǎn)率得到自由基環(huán)化產(chǎn)物106。此結(jié)果不僅證實(shí)了烷基Heck反應(yīng)的發(fā)生,也證實(shí)了反應(yīng)經(jīng)歷了自由基類型的轉(zhuǎn)化。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此轉(zhuǎn)化使用相同的鈀催化劑,分別實(shí)現(xiàn)了光誘導(dǎo)循環(huán)以及熱循環(huán)兩個(gè)過(guò)程。

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果,作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理(Scheme 7B)。首先,。取代的區(qū)域選擇性主要由π-烯丙基絡(luò)合物的取代以及胺的性質(zhì)所決定。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

總結(jié)

Vladimir Gevorgyan課題組發(fā)展了可見(jiàn)光誘導(dǎo),鈀催化的烯烴、1,1-雙親電試劑與胺的三組分串聯(lián)反應(yīng),在溫和條件下快速實(shí)現(xiàn)了一系列烯丙基胺的合成。此轉(zhuǎn)化使用相同的Pd(0)催化劑分別經(jīng)歷了光誘導(dǎo)和無(wú)光參與的雙催化循環(huán),構(gòu)建了一系列不同取代以及含有復(fù)雜生物活性分子骨架的烯丙基胺產(chǎn)物。此外,作者還對(duì)此反應(yīng)的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化進(jìn)行了初步嘗試,進(jìn)一步拓展了此反應(yīng)的應(yīng)用性。

文獻(xiàn)詳情:

Nikita Kvasovs, Jian Fang, Fedor Kliuev, Vladimir Gevorgyan*. Merging of Light/Dark Palladium Catalytic Cycles Enables Multicomponent Tandem Alkyl Heck/Tsuji?Trost Homologative Amination Reaction toward Allylic Amines. J. Am. Chem. Soc., 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c04968.

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