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烯丙基胺骨架是生物活性分子以及藥物中的重要結(jié)構(gòu)單元（Scheme 1a）?；瘜W(xué)家們通過廣泛的探索實現(xiàn)了利用各種反應(yīng)前體高效實現(xiàn)烯丙基胺的構(gòu)建，包括鈀催化的Tsuji-Trost反應(yīng)、C-H活化反應(yīng)等（Scheme 1b）。盡管如此，目前所有利用π-烯丙基鈀實現(xiàn)烯丙胺的構(gòu)建方法均依賴于某一特定的起始原料，即圍繞著烯丙位上連有離去基(I)、二烯部分(II)或烯丙基C-H (III, IV)的烯丙基親電試劑所展開的。而使用不同類型的親電試劑來實現(xiàn)烯丙基胺的合成則可以為化學(xué)家提供更多的手段來構(gòu)建這些重要的骨架。從這個角度來看，直接從不具有烯丙基部分的烯烴來合成烯丙基胺則具有重要的應(yīng)用價值（Scheme 1c）。2014年，MacMillan課題組發(fā)展了光催化的方法，利用預(yù)官能團(tuán)化的烯烴（烯基砜），通過自由基加成/消除策略實現(xiàn)了烯丙基胺的合成（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 11602）。黃漢民課題組發(fā)展了苯乙烯與縮胺醛的Heck-類型C-H烷基化反應(yīng)實現(xiàn)了烯丙基胺的合成（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 20613）。雖然這些方法擴(kuò)大了烯丙基胺前體的范圍，但它們均是兩組分反應(yīng)，因此不能直接使用簡單易得的伯胺和仲胺作為起始原料。為了克服上述局限性，最近，美國德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校Vladimir Gevorgyan課題組利用烯基（雜）芳烴、伯胺或仲胺、雙親電試劑，在光照下，利用鈀催化實現(xiàn)了溫和的三組分偶聯(lián)反應(yīng)，直接構(gòu)建了一系列烯丙基胺類化合物（Figure 1d）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選擇苯乙烯1和哌啶2作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索。通過一系列反應(yīng)參數(shù)優(yōu)化，作者得出當(dāng)使用1 (1.5 equiv), 2 (1.0 equiv), 5 (1.5 equiv), Pd(OAc)₂ (5 mol%), DPEPhos (15 mol%), DIPA (2.0 equiv), 在DMA（0.3 M）中，藍(lán)光照射下反應(yīng)可以以75%的產(chǎn)率得到烯丙基胺產(chǎn)物3（Condition A）。此外，當(dāng)使用MeCHBr₂作雙親電試劑，XantPhos (15 mol%)作配體，在1,4-二氧六環(huán)（0.1 M）中反應(yīng)可以以90%的產(chǎn)率得到烯丙基胺產(chǎn)物3（Condition B）?？刂茖嶒灡砻魉{(lán)光的照射對此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化中胺的底物范圍進(jìn)行了探索（Scheme 2）。實驗結(jié)果表明此轉(zhuǎn)化對一系列不同取代的二級胺和一級胺均具有良好的兼容性，以41-88%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的烯丙基胺產(chǎn)物12-39。值得注意的是，此體系對一系列復(fù)雜生物活性分子衍生物，如Donepezil, Duloxetine, Fluoxetine, Setraline, Troxipide, Ibrutinib, Cytisine等仍具有良好的普適性，證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。此外，當(dāng)使用哌啶鹽酸鹽直接參與反應(yīng)時，仍可以以66%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物14。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對烯烴的適用范圍進(jìn)行了考察（Scheme 3）。實驗結(jié)果表明，不同取代的烯基芳烴和烯基雜芳烴均可順利參與轉(zhuǎn)化，以36-88%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的烯丙基胺產(chǎn)物40-57。一般來講，在Condition A下，富電子烯基芳烴的反應(yīng)活性高于缺電子烯基芳烴；而在Condition B下，缺電子烯基芳烴的反應(yīng)活性高于富電子烯基芳烴。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化對于具有復(fù)雜生物活性分子骨架的烯烴同樣具有良好的普適性。遺憾的是，此體系不能兼容非活化烯烴。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對雙親電試劑的普適性進(jìn)行了考察（Scheme 4）。包括氘代的雙親電試劑58在內(nèi)的一系列雙親電試劑均可兼容，以44-87%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的烯丙基胺產(chǎn)物。值得注意的是，當(dāng)使用分子內(nèi)帶有烯烴的底物77參與反應(yīng)時，可以實現(xiàn)非活化烯烴的分子內(nèi)環(huán)化，以50%的產(chǎn)率得到環(huán)烯丙基胺產(chǎn)物78。此外，此轉(zhuǎn)化對一系列缺電子烯烴，如丙烯酸酯、丙烯酰胺等同樣具有良好的兼容性，以25-68%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物80-87（Scheme 5）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

當(dāng)作者應(yīng)用手性氨基酸作為胺親核試劑時，可以以良好的立體控制實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以40-52%的產(chǎn)率，6:1-7:1的dr得到產(chǎn)物88-91（Condition C）。此外，當(dāng)作者使用手性配體(R)-BINAP誘導(dǎo)，在Condition D條件下可以實現(xiàn)對映選擇性轉(zhuǎn)化，以37-55%的產(chǎn)率，75:25-95:5 er得到產(chǎn)物92-100（Scheme 6）。

最后，為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實驗（Scheme 7A）。根據(jù)最初的設(shè)計，該串聯(lián)反應(yīng)首先經(jīng)歷烷基Heck反應(yīng)。然而，作者并沒有檢測到Heck反應(yīng)產(chǎn)物。作者認(rèn)為可能是由于隨后的Tsuji-Trost取代反應(yīng)速率較快，因此難以捕獲這一中間產(chǎn)物。且這一假設(shè)通過下面的實驗得到了驗證：當(dāng)使用α-甲基苯乙烯101反應(yīng)時，通過在中間體_V的小位阻側(cè)發(fā)生β-H消除，以30%的NMR產(chǎn)率得到高烯丙基溴產(chǎn)物102。而當(dāng)使用肉桂基親電試劑103與哌啶2即使在無光照條件下也可以在5分鐘內(nèi)，以接近定量的產(chǎn)率（99%）觀察到產(chǎn)物104的形成。此外，當(dāng)使用環(huán)丙基苯乙烯105與61反應(yīng)時，通過自由基加成、開環(huán)以及環(huán)化等過程以36%的NMR產(chǎn)率得到自由基環(huán)化產(chǎn)物106。此結(jié)果不僅證實了烷基Heck反應(yīng)的發(fā)生，也證實了反應(yīng)經(jīng)歷了自由基類型的轉(zhuǎn)化。上述實驗結(jié)果表明此轉(zhuǎn)化使用相同的鈀催化劑，分別實現(xiàn)了光誘導(dǎo)循環(huán)以及熱循環(huán)兩個過程。

基于上述實驗結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 7B）。首先，。取代的區(qū)域選擇性主要由π-烯丙基絡(luò)合物的取代以及胺的性質(zhì)所決定。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）