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八角屬倍半萜是一類具有多種生物活性，結(jié)構(gòu)各異且高度氧化的天然產(chǎn)物并具有良好的神經(jīng)學(xué)相關(guān)的生物活性，該類天然產(chǎn)物在過去二十多年里已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過一百種不同類型的倍半萜。這些天然產(chǎn)物根據(jù)碳環(huán)骨架類型通常被分為seco-prezizaane、allo-cedrane、anislactone、illicinolide等不同類型(圖1)。

圖1：A:八角屬類天然產(chǎn)物的代表分子 B：八角屬類分子的骨架及分類（圖源：JACS）

廈門大學(xué)張延?xùn)|課題組長(zhǎng)期致力于生理活性復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成研究及藥物化學(xué)研究，發(fā)展了一系列基于碳?xì)涔倌芑蜆?gòu)想設(shè)計(jì)的合成新策略，實(shí)現(xiàn)了一系列多環(huán)復(fù)雜分子的全合成（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 8938–8944；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3256–3263；J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15585–15594；CCS Chem. 2022, 4, 987–995；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8187–8190；Org. Lett. 2021, 23, 6972–6976；Chem. Commun. 2019, 55, 4250–4253.）。該課題組希望通過多種碳?xì)滏I活化及后期的骨架重組策略實(shí)現(xiàn)八角屬類天然產(chǎn)物進(jìn)行不對(duì)稱全合成，以豐富該類家族天然產(chǎn)物氧化態(tài)構(gòu)筑及不同骨架分子的構(gòu)筑。因此作者設(shè)計(jì)了以關(guān)鍵中間體羧酸10通過環(huán)系重組策略實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵中間體7，8，9的合成路線。具體的逆合成分析如圖2所示：

圖2：骨架重組策略及逆合成分析（圖源：JACS）

而具體路線如圖3所示，該課題組在通過使用組內(nèi)發(fā)展的由手性原料胡薄荷酮經(jīng)過一步反應(yīng)轉(zhuǎn)化得到的酯14出發(fā)，通過烷基化、構(gòu)象控制的不對(duì)稱環(huán)氧化、及碳正離子環(huán)化反應(yīng)快速構(gòu)建出關(guān)鍵的中間體12。隨后立體專一性對(duì)C7位羰基還原后進(jìn)行后續(xù)1,5-HAT反應(yīng)，構(gòu)建出帶有四氫呋喃環(huán)中間體11，并在后續(xù)經(jīng)過簡(jiǎn)單高效的幾步轉(zhuǎn)化構(gòu)建出了關(guān)鍵環(huán)系重組前體羧酸化合物10。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

圖3：中間體10的合成路線（圖源：JACS）

中間體10向不同核心骨架的轉(zhuǎn)化，是本文的亮點(diǎn)之一。作者通過對(duì)中間10在不同Lewis酸及不同溶劑條件下的條件篩選，最終發(fā)現(xiàn)在不同條件下對(duì)四氫呋喃環(huán)進(jìn)行開環(huán)，可以得到不同氧化態(tài)的中間體。不同于前人使用的BF3·Et2O和Ac2O的分子間開環(huán)模式，作者設(shè)計(jì)了一種以混合酸酐10a為開環(huán)前體的方法，通過對(duì)不同Lewis酸及溶劑的調(diào)控，作者發(fā)現(xiàn)在BF3·Et2O作為L(zhǎng)ewis酸，加入9當(dāng)量乙酸酐后以二氯甲烷作為溶劑可以以90%的收率得到化合物7；在Bi(OTf)3作為L(zhǎng)ewis酸，以乙酸和乙酸酐1:1的比例可以以50%產(chǎn)率得到化合物8，同時(shí)以47%產(chǎn)率得到化合物7；在TMSOTf作為L(zhǎng)ewis酸，以乙酸酐作為反應(yīng)溶劑，并加入BINAP時(shí)，可以以61%產(chǎn)率得到化合物9。（圖4）

圖4：羧酸中間體向不同骨架轉(zhuǎn)化條件篩選（圖源：JACS）

作者也提出了可能的反應(yīng)機(jī)理及途徑（圖5），實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明羧酸10首先與Ac2O形可被分離的混酸酐中間體10a，其存在三種轉(zhuǎn)化途徑：1）脫除乙酸基后得到?；x子10b，隨后?；x子活化四氫呋喃環(huán)得到氧鎓中間體10c，再發(fā)生消除得到7（pathway A）；2）氧鎓中間體10c被乙酸根進(jìn)攻得到8（pathway B）；3）中間體10a先發(fā)生分子間開環(huán)反應(yīng)得到中間體10d，再發(fā)生雙鍵與?；x子的分子內(nèi)ene反應(yīng)得到9（pathway C）。對(duì)反應(yīng)混合物的31P譜表征表明了在反應(yīng)中加入BINAP可以影響到TMSOTf和Ac2O的相互作用，因此作者推測(cè)BINAP可能通過進(jìn)攻遠(yuǎn)端的酸酐來抑制分子內(nèi)開環(huán)反應(yīng)從而促進(jìn)9的生成。

圖5：環(huán)系重組的機(jī)理推測(cè)（圖源：JACS）

隨后作者開始以三種關(guān)鍵中間體出發(fā)，進(jìn)行發(fā)散式全合成研究。作者首先從中間體7出發(fā)，經(jīng)過雙羥化反應(yīng)同時(shí)引入4個(gè)OH得到化合物20，再通過Swern氧化反應(yīng)可以以總計(jì)11步合成3-Oxopseudoanisatin (1)，其各個(gè)手性中心立體化學(xué)經(jīng)過單晶衍射實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了確認(rèn)（圖6）。

圖6：3-Oxopseudoanisatin的合成（圖源：JACS）

然后作者從關(guān)鍵中間體8出發(fā)，先在甲醇鈉的條件下打開七元環(huán)內(nèi)酯后再進(jìn)行C10位OH的引入。值得一提的是，Davis氧化反應(yīng)可以立體專一的引入C10氧化態(tài)，該反應(yīng)較好的選擇性可能與開環(huán)后的烯醇中間體的構(gòu)象有關(guān)。而直接使用七元環(huán)內(nèi)酯8進(jìn)行Davis氧化則幾乎無法得到目標(biāo)產(chǎn)物。而隨后使用PCC進(jìn)行氧化可以選擇性氧化C7位二級(jí)醇，隨后經(jīng)過Mukaiyama水合反應(yīng)可以得到天然產(chǎn)物11-O-debenzoyltashironin (2)和3,6-dideoxy-10-hydroxypseudoanisatin (23)?；趯?duì)八角屬倍半萜生源合成途徑的分析，作者認(rèn)為八角屬倍半萜中allo-cedrane家族和anislactone家族天然產(chǎn)物之間可能存在基于氧化重排的轉(zhuǎn)化途徑，具體來說，11-O-debenzoyltashironin (2)可以先發(fā)生C10-C11碳碳鍵的氧化斷裂得到醛24a，隨后C4羥基進(jìn)攻C7酮羰基形成半縮酮24b，最后發(fā)生retro-Dieckmann重排反應(yīng)斷開C6-C7碳碳鍵并形成C6-C10碳碳鍵從而得到anislactone家族天然產(chǎn)物的骨架。經(jīng)過條件的篩選后作者發(fā)現(xiàn)，先使用PCC氧化11-O-debenzoyltashironin (2)（X-ray結(jié)構(gòu)確證），再使用proton sponge進(jìn)行retro-Dieckmann重排反應(yīng)可以分別以55%和36%產(chǎn)率得到一組C10差向異構(gòu)體25和26，反應(yīng)中的中間體24b也在實(shí)驗(yàn)中被分離和表征。重排反應(yīng)的產(chǎn)物25是該課題組先前發(fā)展的anisilactone家族天然產(chǎn)物全合成路線中的關(guān)鍵中間體，因此實(shí)現(xiàn)了對(duì)五個(gè)anislactone家族天然產(chǎn)物的形式不對(duì)稱全合成。

圖7：11-O-debenzoyltashironi的合成以及五個(gè)anislactone家族天然產(chǎn)物的形式全合成（圖源：JACS）

而隨后作者從中間體9出發(fā)，經(jīng)過Baeyer?Villiger氧化反應(yīng)對(duì)烯丙位氧化進(jìn)而得到六元環(huán)內(nèi)酯31，其進(jìn)行Davis氧化可以在C10引入羥基得到C10手性中心立體化學(xué)與天然產(chǎn)物相反的二醇32，幸運(yùn)的是，作者發(fā)現(xiàn)在氧化反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)體系升至室溫可以發(fā)生C10手性中心的差向異構(gòu)化反應(yīng)得到熱力學(xué)更為穩(wěn)定的產(chǎn)物33。而在相似結(jié)構(gòu)的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)上，Maimone及其他課題組則使用了更為復(fù)雜的釕催化脫氫-加氫反應(yīng)或使用活化羥基再進(jìn)行SN2反應(yīng)的方式來進(jìn)行翻轉(zhuǎn)。在得到中間體33后，使用KMnO4進(jìn)行雙羥化反應(yīng)可以選擇性氧化端烯得到天然產(chǎn)物3,4-dehydro-12-hydroxyfloridanolide (34)，使用TEMPO和NaClO對(duì)34進(jìn)行氧化可以選擇性氧化位阻更小的C12羥基并得到天然產(chǎn)物3,4-dehydroneomajucin (35)。在得到天然產(chǎn)物35后作者使用了該組之前在光誘導(dǎo)去飽和化反應(yīng)的五個(gè)Anisilactone 家族天然產(chǎn)物多樣性全合成中發(fā)展的方法（J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 3256.），引入C1-C2雙鍵得到天然產(chǎn)物1,2,3,4-tetradehydroneomajucin (6)。而中間體33使用NBSH/NEt3或者M(jìn)n(dpm)3，PhSiH3和O2對(duì)二烯33中位阻更小的C6-C12雙鍵分別進(jìn)行氫化和水和可以分別得到dunnianolide A aglycon (36)和3,4-dehydro-floridanolide(4)，將Mn(dpm)3替換為Co(acac)2后將得到C3-C4及C6-C12均被水合并發(fā)生原酸酯化的產(chǎn)物henrylactone C (5)。

圖8：六個(gè)seco-prezizaane家族天然產(chǎn)物的合成（圖源：JACS）

總結(jié)

綜上所述，張延?xùn)|教授課題組由胡薄荷酮出發(fā)，通過碳正離子環(huán)化反應(yīng)和1,5-HAT反應(yīng)，快速構(gòu)建了八角屬倍半萜的15碳基本骨架，隨后利用Lewis酸促進(jìn)的環(huán)系重組策略和氧化態(tài)調(diào)整合成了屬于seco-prezizaane和allo-cedrane家族的九個(gè)天然產(chǎn)物的無保護(hù)基的不對(duì)稱全合成，并利用PCC作為氧化劑而引發(fā)的骨架重排反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了從allo-cedrane家族到anislactone家族的轉(zhuǎn)化，為該類分子的生源合成途徑奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)也實(shí)現(xiàn)了五個(gè)anislactone家族天然產(chǎn)物的形式不對(duì)稱全合成。

該工作是在張延?xùn)|教授指導(dǎo)下完成，實(shí)驗(yàn)部分主要由博士生付鵬飛，劉濤和博士后沈洋共同完成（共同第一作者）。研究工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金（Nos. 22071205, 21772164）的支持。

文獻(xiàn)詳情：

Pengfei Fu, Tao Liu, Yang Shen, Xin Lei, Tianjie Xiao, Peng Chen, Dongsheng Qiu, Zhen Wang, and Yandong Zhang*. Divergent Total Syntheses of Illicium Sesquiterpenes through Late-Stage Skeletal Reorganization. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c06442