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由于氟原子特殊的成氫鍵性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及酶穩(wěn)定性，含氟有機(jī)小分子化合物的合成與轉(zhuǎn)化受到大家的廣泛關(guān)注。通常，構(gòu)建新的C-F鍵需要用到有毒或昂貴的有機(jī)氟試劑。另一方面，從含三氟甲基的化合物出發(fā)進(jìn)行選擇性C-F鍵斷裂是一種高原子經(jīng)濟(jì)性合成含氟化合物的方法。但C-F鍵作為自然界最強(qiáng)的碳雜鍵之一，其相關(guān)活化與轉(zhuǎn)化具有相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性。近年來，四川大學(xué)余達(dá)剛課題組和華東師范大學(xué)周劍課題組分別利用α-三氟甲基苯乙烯與CO2氣體構(gòu)建了含氟羧基化合物。近期，南方科技大學(xué)舒?zhèn)フn題組報(bào)道了α-三氟甲基苯乙烯的全脫氟反應(yīng)。

與CO2氣體作為羧基來源合成有機(jī)羧酸相比，朱旭課題組自建組以來一直關(guān)注從廉價(jià)易得的甲酸鹽出發(fā)產(chǎn)生二氧化碳自由基陰離子實(shí)現(xiàn)其利用和相關(guān)轉(zhuǎn)化，特別是羧酸化合物的合成（ACS Catal., 2023, 13, 2149-2155）。基于此，該課題組利用甲酸鹽作為羧基源與α-三氟甲基苯乙烯成功構(gòu)建了偕二氟烯烴乙酸類化合物。通過光敏催化劑和氫轉(zhuǎn)移試劑的改變還可以實(shí)現(xiàn)全脫氟羧基化反應(yīng)合成戊二酸類化合物。

圖1 α-三氟甲基芳基烯烴的脫氟羧基化反應(yīng)相關(guān)研究

作者以α-三氟甲基苯乙烯和甲酸鈉底物開始研究，通過一系列條件優(yōu)化最終確定4-CzIPN作為光敏催化劑，3當(dāng)量甲酸鋰作為羧基源，DABCO作為氫轉(zhuǎn)移試劑，2.5當(dāng)量K2HPO4作為堿，并添加20當(dāng)量水的條件下可以71%的分離收率得到目標(biāo)產(chǎn)物（表1）。

表2 反應(yīng)條件篩選

在最優(yōu)條件下，作者對(duì)α-三氟甲基苯乙烯類化合物進(jìn)行了考察（圖2）。無論是給電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)都可以在該體系中兼容。此外，三取代烯烴和含有復(fù)雜的天然產(chǎn)物或藥物分子結(jié)構(gòu)的底物也能夠在反應(yīng)體系中順利發(fā)生轉(zhuǎn)化。

a) Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), HCOOLi (0.6 mmol), PC (2 mol%), DABCO (30 mol%) and K2HPO4 (0.5 mmol) in DMSO (2 mL) at rt for 12-48 h. b) NaH2PO4 instead of K2HPO4.

圖2 烯烴的底物拓展

隨后，作者進(jìn)行了放大量反應(yīng)，并且能以克級(jí)規(guī)模得到目標(biāo)產(chǎn)物。作者認(rèn)為該反應(yīng)經(jīng)歷了中間體Int-I和Int-II的過程，但是由于Int-II脫氟速率比它質(zhì)子化速率要快導(dǎo)致無法得到2b’。為了捕獲相關(guān)中間體，他們嘗試用硫代水楊酸甲酯或者甲酸進(jìn)行控制反應(yīng)。令人意外的是，這兩個(gè)反應(yīng)都以大約20%的分離收率得到了戊二酸3b。鑒于該結(jié)構(gòu)的特殊性，作者經(jīng)過廣泛的條件優(yōu)化，可以優(yōu)秀的分離收率得到目標(biāo)產(chǎn)物3b。

圖3 放大量反應(yīng)及戊二酸3b的發(fā)現(xiàn)過程

隨后，作者在新的反應(yīng)條件下再次對(duì)α-三氟甲基苯乙烯類化合物進(jìn)行了考察（圖4）。前面所用的絕大多數(shù)底物都能兼容并以不錯(cuò)的收率得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。但是，三取代烯烴1s和1t無法得到目標(biāo)產(chǎn)物。

a Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), HCOOCs (4 mmol), PC (2 mol%), methyl thiolsalicylate (10 mol%) and H2O (2 mmol) in DMSO (2 mL) at r.t. for 4-24 h.

圖4 生成戊二酸條件下烯烴的底物拓展

針對(duì)上述反應(yīng)，作者也進(jìn)行了放大量實(shí)驗(yàn)，反應(yīng)收率沒有明顯降低。此外，產(chǎn)物2b可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯4，以及進(jìn)一步異構(gòu)化成化合物5。而戊二酸3b能夠合成亞酰胺類化合物6或者還原成1，5-二醇類化合物7。這些化合物都可以進(jìn)行后續(xù)轉(zhuǎn)化，合成相關(guān)具有生物活性的分子。

圖5 產(chǎn)物轉(zhuǎn)化

為了探究反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)。通過不同反應(yīng)時(shí)間監(jiān)測(cè)得到兩種產(chǎn)物的比例以及化合物2b可以94%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為3b，證實(shí)了化合物2b是3b的中間體。而TEMPO的加入阻止了反應(yīng)的發(fā)生，通過熒光淬滅實(shí)驗(yàn)表明TEMPO可以對(duì)光敏催化劑進(jìn)行淬滅。重水實(shí)驗(yàn)沒有得到氘代產(chǎn)物說明二氧化碳自由基陰離子優(yōu)先對(duì)烯烴加成而不是還原烯烴。

圖6 控制實(shí)驗(yàn)

基于以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果和二氧化碳自由基陰離子的相關(guān)性質(zhì)，作者提出了一個(gè)可能的反應(yīng)機(jī)理（圖7）。在光照條件下，甲酸鹽通過氫原子轉(zhuǎn)移的方式產(chǎn)生二氧化碳自由基陰離子。隨后二氧化碳自由基陰離子對(duì)缺電子烯烴1b進(jìn)行加成并形成中間體Int-I，其快速還原成碳負(fù)離子中間體Int-II。接著，中間體發(fā)生β-氟消除生成產(chǎn)物2b。當(dāng)體系中存在過量的二氧化碳自由基陰離子時(shí)，化合物2b會(huì)被二氧化碳自由基陰離子進(jìn)一步進(jìn)攻，接著依次還原脫除兩個(gè)氟原子得到化合物3b。

圖7 可能的反應(yīng)機(jī)理

相關(guān)成果近期在線發(fā)表于Science China Chemistry。已經(jīng)畢業(yè)的碩士研究生王星宇和青年教師徐佩為文章共同第一作者，朱旭教授為第一通訊作者。詳細(xì)內(nèi)容見：Xing-Yu Wang?, Pei Xu?, Wen-Wen Liu, Hao-Qiang Jiang, Song-Lei Zhu*, Dong Guo*, Xu Zhu*. Divergent defluorocarboxylation of α-CF3 alkenes with formate via photocatalyzed selective mono- or triple C–F bond cleavage. Sci. China. Chem., 2023. DOI: https://doi.org/10.1007/s11426-023-1731-x.