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JACS：6?7?5 Hamigeran天然產(chǎn)物的簡(jiǎn)潔全合成
來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2023-08-28
導(dǎo)讀：近日，代明驥教授（普渡大學(xué)Purdue University；埃默里大學(xué) Emory University）課題組實(shí)現(xiàn)了四種具有6?7?5三環(huán)骨架的hamigeran天然產(chǎn)物的全合成。關(guān)鍵策略包括：鈀催化分子內(nèi)環(huán)丙醇的開環(huán)偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了中心七元環(huán)骨架的構(gòu)建，使用包括具有挑戰(zhàn)性的芳環(huán)C-H氧化等一系列氧化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了周圍官能團(tuán)的引入。利用該策略，作者實(shí)現(xiàn)了hamigeran C (14 步), debromohamigeran I (12 步)和 hamigeran I (13 步)的首次全合成。此外，作者還利用13步實(shí)現(xiàn)了hamigeran G的合成，這與之前報(bào)道的24步合成路徑相比大大縮短了合成過程。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c06031。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
Hamigeran天然產(chǎn)物是一類具有多樣化學(xué)結(jié)構(gòu)和顯著生物活性的二萜類化合物。2000年，Cambie課題組首次在新西蘭海岸附近的海綿中發(fā)現(xiàn)了它們。到目前為止，化學(xué)家們已分離出30多個(gè)hamigeran家族成員并進(jìn)行了表征。在結(jié)構(gòu)上，它們大多具有6?6?5 （hamigerane, 1, Figure 1A）或6?7?5 （isohamigerane, 2-8）三環(huán)碳骨架結(jié)構(gòu)，并且展示出廣泛的生物活性。利用生物合成方法，hamigerans可以利用9, GGPP（geranyl geranyl pyrophosphate）作為起始原料，通過C-H氧化和環(huán)化形成中間體12。隨后通過酶催化移除OPP（pyrophosphate）并通過1,2-氫遷移得到Hamigerans。此外，通過1,2-烷基遷移和擴(kuò)環(huán)還可以實(shí)現(xiàn)isohamigeranes的合成（Figure 1B）。目前大多數(shù)報(bào)道的hamigeran化學(xué)全合成過程均集中在具有6?6?5三環(huán)碳骨架的天然產(chǎn)物上，而對(duì)于更具挑戰(zhàn)性的具有6?7?5三環(huán)碳骨架的hamigerans的全合成報(bào)道則不多（Figure 1C）。最近，代明驥課題組分別利用14步，12步和13步實(shí)現(xiàn)了hamigeran C, debromohamigeran I和hamigeran I的首次全合成。此外，作者還僅利用13步實(shí)現(xiàn)了hamigeran G的全合成（Figure 1D）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。
作者首先利用25和26作為起始原料，分別通過Suzuki反應(yīng)?內(nèi)酯化和HAT 還原得到產(chǎn)物27（65%）。隨后通過Corey改良的Kulinkovich 環(huán)丙醇合成反應(yīng)（TiCl(Oi-Pr)3, EtMgBr）以及與PhNTf2反應(yīng)以66%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物34。接下來，作者嘗試?yán)?/span>Jin Kun Cha課題組（Org. Lett. 2015, 17, 5820）發(fā)展的鈀催化環(huán)丙醇的開環(huán)偶聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)建中心七元環(huán)。然而，其發(fā)展的最優(yōu)反應(yīng)條件并不能實(shí)現(xiàn)七元環(huán)骨架的構(gòu)建。隨后作者通過進(jìn)一步篩選發(fā)現(xiàn)堿的選擇對(duì)此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。當(dāng)使用KHCO3（3.2 當(dāng)量）作堿時(shí)，可以以79%的產(chǎn)率得到七元環(huán)產(chǎn)物35。而35通過與KOt-Bu和碘甲烷反應(yīng)以77%的產(chǎn)率得到甲基化產(chǎn)物31。接下來，作者利用Tomkinson試劑與31反應(yīng)以43%的產(chǎn)率得到目標(biāo)C-H氧化產(chǎn)物38以及區(qū)域選擇性副產(chǎn)物37（31%）。這兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)體可以分離，且副產(chǎn)物37可以通過水解、三氟甲磺?；⑩Z催化的還原反應(yīng)三步，以73%的產(chǎn)率再次轉(zhuǎn)化為31。在得到了38后，作者繼續(xù)探索七元環(huán)的其它氧官能團(tuán)的引入。38與39反應(yīng)，利用Mukaiyama策略一步即可以63%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)烯酮40的合成。此外，38還可以通過Sharpless硒亞砜消除得到40（2步86%）。隨后，40通過立體選擇性還原（DIBAL-H）以及乙?；ˋc2O）以83%的產(chǎn)率得到41，并通過RuCl3和oxone的進(jìn)一步氧化以68%的產(chǎn)率得到α-羥基酮產(chǎn)物42。而42則可以作為關(guān)鍵中間體分別實(shí)現(xiàn)一系列hamigeran天然產(chǎn)物的合成。首先，42利用DBU促進(jìn)的β-乙?；约八饪梢砸?4%的產(chǎn)率得到43，并通過溴化以78%的產(chǎn)率的到hamigeran G（5）的合成。利用此策略可以13步實(shí)現(xiàn)hamigeran G的合成，這與文獻(xiàn)報(bào)道的24步合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9942）相比大大縮短了合成步驟。隨后，作者使用關(guān)鍵中間體42通過雙乙酰基水解以45%的產(chǎn)率得到debromohamigeran I (6)，其可以進(jìn)一步通過溴化以72%的產(chǎn)率得到hamigeran I (7)。至此，作者分別通過12步和13步實(shí)現(xiàn)了debromohamigeran I和hamigeran I的合成。接下來，作者使用42通過Dess-Martin氧化（92%）以及選擇性的乙?；庖?8%的產(chǎn)率得到hamigeran C (2)，通過14步實(shí)現(xiàn)了hamigeran C的合成。除此之外，作者還利用25通過Suzuki反應(yīng)（99%）、酯的水解、縮合（46%；44%）、脫芐基和環(huán)化實(shí)現(xiàn)了三環(huán)內(nèi)酯50的兩種對(duì)映異構(gòu)體(R)-50 (92%)和(S)-50(73%)的合成（Scheme 1）。代明驥課題組通過12-14步分別實(shí)現(xiàn)了hamigerans C (2), G (5), I(7)和debromohamigeran I (6)的全合成。其中，hamigerans C (2), I(7)和debromohamigeran I (6)是首次全合成。作者通過鈀催化的分子內(nèi)環(huán)丙醇開環(huán)偶聯(lián)構(gòu)建七元環(huán)，并通過無金屬參與的C-H氧化、釕催化的區(qū)域選擇性和立體選擇性酮羥基化實(shí)現(xiàn)了七元環(huán)上官能團(tuán)的引入。此工作展示了現(xiàn)代過渡金屬催化以及C-H官能團(tuán)化反應(yīng)在全合成設(shè)計(jì)上的應(yīng)用，為其它天然產(chǎn)物的合成提供了借鑒。文獻(xiàn)詳情：
Baiyang Jiang, Mingji Dai*. Concise Total Syntheses of the 6-7-5 Hamigeran Natural Products, J. Am. Chem. Soc.,2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c06031
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