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發(fā)散性合成，即利用相同的反應(yīng)底物，通過控制反應(yīng)中間過程控制其化學(xué)選擇性，從而構(gòu)建出多種不同類型的分子。自由基，因具有較高的反應(yīng)活性，是進行發(fā)散性合成較為理想的物種之一。然而，自由基的高活性也往往導(dǎo)致其反應(yīng)過程難以精準控制，無法實現(xiàn)較為理想的高化學(xué)選擇性。在過去十余年，盡管已有幾例可見光-自由基化學(xué)選擇多樣性的報道，但反應(yīng)條件往往較為苛刻。另外，在自由基途徑的不對稱合成中，高反應(yīng)性亦導(dǎo)致手性催化劑很難對立體中心的形成實現(xiàn)充分有效的手性控制。因此，自由基途徑的對映選擇性、化學(xué)發(fā)散性合成是一項極具挑戰(zhàn)的課題。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

作者起始選擇α-溴代苯乙酮(1a)、苯乙烯(2a)和N-甲基-2-(1H)-喹喔啉酮(3a)作為模板底物進行研究。發(fā)現(xiàn)在25℃不加催化劑的條件下進行轉(zhuǎn)化，就能以81%的收率得到目標產(chǎn)物4a，表明該反應(yīng)存在很強的外消旋背景反應(yīng)。當溫度降低至-50°C時，使用手性催化劑SPINOL-CPA (C1)和3.0當量的Na₃PO₄反應(yīng)96 h，以68%的產(chǎn)率和93%的ee得到了手性產(chǎn)物4a，由此確定的反應(yīng)的最佳條件。控制條件表明，無手性催化劑C1、無DPZ、無光照以及在空氣條件下，幾乎檢測不到目標產(chǎn)物；有趣的是，當體系無Na₃PO₄ 時，作者檢測到另一新產(chǎn)物5a。

確定最優(yōu)條件后，作者對底物范圍進行了考察。首先考差了在α-溴代芳基乙酮的芳環(huán)上引入不同類型的吸/供電子基團（1a-j），均能以中等收率以及良好的ee值得到目標產(chǎn)物（88-90% ee）；其它類型的自由基源，比如2-bromo-1-(naphthalen-2-yl)ethan-1-one (1k)、2-bromo-1-(thiophen-2-yl)ethan-1-one (1l)、1-((bromomethyl)sulfonyl)-4-methylbenzene (1n) 等均能獲得良好的產(chǎn)率和ee值；換用不同類型的芳基乙烯（1t-zd）亦能獲得較佳的結(jié)果；最后考察了具有不同取代基類型的喹喔啉酮（1ze-zm），仍然能夠獲得優(yōu)異的產(chǎn)率和ee值。值得一提的是，除了喹喔啉酮外，吡嗪類似物（1zn）也可以作為氮雜環(huán)參與反應(yīng)，進一步說明了該策略的普適性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

前面提到，作者發(fā)現(xiàn)在沒有Na₃PO₄的情況下，僅以21%的收率和86%的ee值得到4a。通過分析，發(fā)現(xiàn)并確定了二氫喹喔啉-2-酮類雙環(huán)化合物5a為主要產(chǎn)物(31% yield, 83% ee, 7.7:1 dr)?？紤]到5a分子骨架的生物學(xué)重要性，不對稱合成方法的缺乏，以及驗證化學(xué)發(fā)散合成對于不對稱光催化的可行性的意義，促使作者繼續(xù)探索并提高其產(chǎn)率和ee值的可能性。通過反應(yīng)條件的優(yōu)化，最終使用Na₂HPO₄鈉代替Na₃PO₄，3 ?分子篩作為添加劑時，在標準反應(yīng)條件下，以47-63%的產(chǎn)率和82-99%的ee值以及>10:1的dr值合成了一系列雙環(huán)化合物5a-x。值得注意的是，作者還發(fā)現(xiàn)：該部分產(chǎn)物5之所以產(chǎn)率中等的主要原因在于，2-(1H)-喹喔啉酮、芳基烯烴以及體系中產(chǎn)生的溴自由基（Br^?）直接發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生另一副產(chǎn)物（9i），從而影響到該部分產(chǎn)物的收率。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了考察此反應(yīng)方案的實用性，作者也進行了藥物活性分子的合成。通過產(chǎn)物4a，經(jīng)還原、消除、還原三步簡單反應(yīng)，即可高產(chǎn)率和手性幾乎保持獲得具有蛋白受體酪氨酸激酶抑制作用的分子（II）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

機理研究部分：作者首先進行了Stern-Volmer實驗，三種底物與激發(fā)態(tài)的光敏劑（^*DPZ）均未檢測到猝滅現(xiàn)象，說明該反應(yīng)的啟動不是直接的氧化/還原猝滅，可能是體系中產(chǎn)生游離的溴自由基或溴負離子引發(fā)的，這一結(jié)果與Phipps, Studer, Fu等人所報道的不對稱Minisci反應(yīng)機理基本一致；產(chǎn)物3a與手性磷酸（C1）的ee線性關(guān)系表明，該反應(yīng)手性的誘導(dǎo)是單分子催化作用的過程；此外，通過實驗現(xiàn)象分析，在形成5i的轉(zhuǎn)化中，9i作為主要的副產(chǎn)物具有28%的產(chǎn)率和78%的ee值，這表明在反應(yīng)體系中形成了溴自由基（Br^?），即^*DPZ對Br^?發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的Br^?；9i具有的78% ee值可以直接說明CPA與底物3中的N原子之間形成氫鍵相互作用的必要性。

作者隨后進行了密度泛函理論(DFT)計算。反應(yīng)從還原態(tài)的DPZ^??將溴化物1a通過單電子還原過程產(chǎn)生自由基11a開始(圖1B)。隨后，自由基11a通過過渡態(tài)TS1(DG = 8.1 kcal/mol)與苯乙烯2a發(fā)生自由基加成過程，得到α -芳基自由基12a，再通過過渡態(tài)TS2與復(fù)合物CPA-3a自由基加成，此過程能壘僅為1.5 kcal/mol。在使用堿性較強的Na₃PO₄作為添加劑的條件下，最優(yōu)路徑是生成的自由基13a可以被溴自由基攫氫從而形成Minisic產(chǎn)物4a，并釋放形成的HBr和催化劑CPA。

另外，受MacMillan研究結(jié)果的啟發(fā)，在弱堿Na₂HPO₄作為添加劑的條件下，考慮到副產(chǎn)物生成過程中（例如9i）會伴隨著少量HBr的生成，自由基中間體13a是否可以通過從反應(yīng)體系中捕獲一個氫質(zhì)子，從而降低其單電子還原能壘呢？的確，質(zhì)子化后的II-14a被DPZ^??單電子還原為中性中間體II-15a的過程比氫原子轉(zhuǎn)移過程(I-TS3)更有利，該反應(yīng)過程放熱47.4 kcal/mol。隨后， II-15a通過構(gòu)象轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的具有雙重氫鍵作用的中間體II-16a (N-H…O和額外形成的O-H…O作用)。中間體II-16a再經(jīng)過協(xié)同的質(zhì)子遷移和環(huán)加成過渡態(tài)II-TS4生成雙環(huán)的醇中間體II-17a，該過程反應(yīng)能壘為6.0 kcal/mol。最后，在Na₂HPO₄的作用下，Ⅱ-17a脫水最終得到雙環(huán)產(chǎn)物5a。因此，在Na₂HPO₄存在的較低堿性條件下，可以促進自由基13a形成自由基陽離子II-14a，進一步降低單電子還原的能壘，促進生成雙環(huán)產(chǎn)物5a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

綜上，作者提出了該多組分對映選擇性發(fā)散合成反應(yīng)的可能機理(圖2)。對于產(chǎn)物4的轉(zhuǎn)化，由^*DPZ對溴負離子(Br^?)的單電子氧化觸發(fā)，生成的DPZ^?? (E_red^1/2 = ?1.07 V versus SCE in CH₃CN) 隨后還原溴化物1 (e.g., 1a: E_p/2 = ?0.81 V versus SCE in CH₃CN)完成DPZ的催化循環(huán)，并產(chǎn)生自由基11。11與苯乙烯2加成后，生成α -芳基自由基12，隨后，該自由基進攻手性催化劑CPA (C1)活化的底物喹喔啉-2-酮（3）的3位，生成中間體13。此時，在Na₃HPO₄條件下，產(chǎn)物4更容易通過溴自由基對中間體13的攫氫過程生成，而不是經(jīng)過連續(xù)的單電子氧化和去質(zhì)子化過程生成。另一方面，13也是形成雙環(huán)產(chǎn)物的關(guān)鍵中間體5。DFT計算結(jié)果表明在Na₂HPO₄（比Na₃PO₄更弱的無機堿）存在時，中間體13會容易形成質(zhì)子化的自由基14，其優(yōu)先發(fā)生單電子還原，隨后環(huán)化脫水得到最終產(chǎn)物5。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）