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圖1. 深海苔蘚蟲(chóng)和海鞘中分離獲得Caulamidines A & Isocaulamidines B~D

海洋生物對(duì)于海水中鹵素（Cl, Br, I）的利用是其區(qū)別于陸生生物的“特殊技能”。含有鹵素“點(diǎn)綴”的天然分子，特別是含Br和I的天然產(chǎn)物是其海洋來(lái)源的重要特征。鹵素是海洋生物用來(lái)“調(diào)整”其多用途次級(jí)代謝產(chǎn)物的一種獨(dú)特的策略，通常會(huì)導(dǎo)致次級(jí)代謝產(chǎn)物生物活性的改變。引入鹵素不可避免地增加了天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和化學(xué)鑒定的難度。多鹵化生物堿Caulamidines B-D和Isocaulamidines B-D是由Gustafson小組從帕勞群島附近的海鞘Polyandrocarpa sp.中分離得到的系列含Cl和Br的生物堿。研究表明，這些天然產(chǎn)物在NCI-60細(xì)胞篩選中表現(xiàn)出中等細(xì)胞毒性，其同系物Caulamidines A和B則表現(xiàn)出了對(duì)于氯喹耐藥型瘧原蟲(chóng)的抑制活性，其前所未有的分子結(jié)構(gòu)和優(yōu)良的生物活性，使(iso)caulamidines類(lèi)化合物成為潛在的抗瘧原蟲(chóng)藥物先導(dǎo)化合物，引起了化學(xué)合成和新藥研發(fā)領(lǐng)域科研人員的廣泛關(guān)注。

徐濤課題組以簡(jiǎn)單的原料色醇衍生物為初始原料，經(jīng)過(guò)一步不對(duì)稱(chēng)的Meerwein-Eschenmoser-Clasien重排反應(yīng)（MECR）獲得關(guān)鍵中間體，并通過(guò)Red-Al介導(dǎo)的環(huán)化關(guān)環(huán)構(gòu)建A-B-C并環(huán)體系。接下來(lái)將側(cè)鏈OTIPS轉(zhuǎn)化為醛基，并在醛基α位引入手性氯原子，得到串聯(lián)環(huán)化的前體。隨后通過(guò)鐵粉氯化銨的條件進(jìn)行硝基還原，同時(shí)進(jìn)行6-exo-dig/6-exo-tet氨基/氰基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)一步構(gòu)建上側(cè)D-E-F并環(huán)環(huán)系。從而成功構(gòu)建出6/5/6/6/6/6六環(huán)骨架，最后在碘甲烷的作用下，順利得到海洋天然產(chǎn)物(?)-Caulamidine D和(?)-Isocaulamidine D。

圖2. Caulamidine D和Isocaulamidine D的逆合成分析與結(jié)構(gòu)修訂

研究成果首次完成了(?)-Caulamidine D及其同系物(?)-Isocaulamidine D的對(duì)映選擇性全合成，并基于X射線晶體學(xué)檢測(cè)重新確定了它們的絕對(duì)構(gòu)型。在核磁共振數(shù)據(jù)對(duì)比時(shí)發(fā)現(xiàn)，天然樣品的Caulamidine D和Isocaulamidine D實(shí)際上是TFA鹽的形式存在。通過(guò)徐濤課題組開(kāi)發(fā)的統(tǒng)一的合成策略，僅需16步（最長(zhǎng)線性步驟）即可同時(shí)合成天然產(chǎn)物5和6。關(guān)鍵反應(yīng)包括：開(kāi)發(fā)和應(yīng)用不對(duì)稱(chēng)Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排，構(gòu)建鍵C10、C23連續(xù)立體中心；提出并實(shí)踐了6-exo-dig/6-exo-tet胺基/氰基串聯(lián)環(huán)化策略。值得強(qiáng)調(diào)的是，徐濤教授開(kāi)發(fā)的反應(yīng)路線具有可規(guī)?；苽涞木薮髢?yōu)勢(shì)，為該家族天然產(chǎn)物的大量制備提供了高效途徑，這也是基于化學(xué)合成解決海洋藥物“藥源”瓶頸的典型例子之一。

研究成果的第一完成單位是中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院，通訊作者徐濤教授是中國(guó)海洋大學(xué)“筑峰”三層次教授，入選國(guó)家海外高層次人才引進(jìn)計(jì)劃，是國(guó)家優(yōu)青和山東省杰出青年基金獲得者、首批泰山學(xué)者青年專(zhuān)家和海洋國(guó)家實(shí)驗(yàn)室“鰲山人才”優(yōu)秀青年學(xué)者。文章第一作者是醫(yī)藥學(xué)院博士生于海勇。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目，以及山東省杰出青年基金和學(xué)校杰青培育計(jì)劃等經(jīng)費(fèi)的大力支持

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c08714