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Angew:光氧化還原/NHC協(xié)同催化的氟代芳?;磻?yīng)

來源:化學(xué)加原創(chuàng)      2023-10-25
導(dǎo)讀:近日,德國明斯特大學(xué)Armido Studer課題組報道了一種利用芳?;铮╝royl fluorides)作為雙官能團化試劑,通過光氧化還原和N-雜環(huán)卡賓(NHC)協(xié)同催化實現(xiàn)了α-CF3羰基化合物的合成。同時,該策略避免了昂貴或敏感的三氟甲基化試劑的使用以及酮預(yù)官能團化的要求,作為合成α-CF3-取代酮的有效和通用的方法。一系列具有不同官能團的偕-二氟烯烴和芳酰基氟化物都是合適的底物。值得注意的是,該方法還提供了快速獲得單或雙取代的氟烷基酮的途徑。機理研究表明,光氧化還原催化與NHC催化的結(jié)合對反應(yīng)至關(guān)重要。文章鏈接DOI:10.1002/anie.202310288

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.


正文

眾所周知,與相應(yīng)的非氟同源物相比,在有機化合物中引入三氟甲基可以顯著改善其藥代動力學(xué)特征。因此,化學(xué)家們一直致力于開發(fā)可持續(xù)和通用的合成含三氟甲基化合物的方法。近年來,α-CF3取代酮是含氟化合物的一個重要亞類,并得到了廣泛的研究。目前,化學(xué)家們已開發(fā)多種合成α-CF3取代酮的方法(Scheme 1a)。傳統(tǒng)上,通過預(yù)形成的硅基烯醇醚或衍生自相應(yīng)酮的烯醇化物的親電或自由基三氟甲基化反應(yīng)是合成α-CF3取代酮的常用方法。作為一種替代的策略,Grushin課題組利用CuCF3試劑實現(xiàn)了α-鹵代酮的親核三氟甲基化反應(yīng)。其次,烯烴或炔烴的氧化三氟甲基化反應(yīng)已成功應(yīng)用于α-CF3取代酮的合成。然而,大多數(shù)的合成方法都需要過量使用昂貴或敏感的三氟甲基試劑,導(dǎo)致產(chǎn)生大量廢物。同時,利用含有CF3砌塊構(gòu)建三氟甲基化合物的自由基偶聯(lián)方法是另一種互補性的方法。在這種情況下,CF3基團需預(yù)先引入至底物中,并且在此過程中不會形成C-F鍵。然而,含有CF3的單元的有限選擇和高成本,從而限制了該方法的通用性。近年來,偕-二氟烯烴可與外部氟化物源進行1,2-雙官能團化反應(yīng),實現(xiàn)三氟甲基化合物的合成,涉及自由基、陰離子或陽離子途徑。同時,基于Armido Studer課題組對于NHC催化芳?;锏姆磻?yīng)以及NHC/光氧化還原催化自由基-自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)的啟發(fā),近日,德國明斯特大學(xué)Armido Studer課題組報道了一種利用芳酰基氟化物作為雙官能團化試劑,通過協(xié)同光氧化還原和NHC催化實現(xiàn)了α-CF3羰基化合物的合成(Scheme 1b)。下載化學(xué)加APP到你手機,更加方便,更多收獲。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

首先,作者以偕-二氟烯烴1a與苯甲酰氟2a作為模型底物,進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選(Table 1)。當(dāng)以[Ir(dF(CF3)ppy)2(5,5'-d(CF3)bpy)]PF6 PC-I(2 mol %)作為光催化劑,NHC N1(20 mol %)作為NHC催化劑,Cs2CO3(12.5 mol%)作為堿,405 nm LEDs作為光源,在CH3CN溶劑中反應(yīng),可以83%的分離收率得到產(chǎn)物3a。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后,作者對底物范圍進行了擴展(Scheme 2)。首先,當(dāng)二氟烯烴底物中的芳基上含有烷氧基、吡唑基、烷基硫基、烯基等時,均可順利反應(yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3l,收率為35-82%。然而,在芳環(huán)的對位帶有吸電子基團(如氰基、硝基和酰基)的二氟烯烴在該轉(zhuǎn)化中是不活潑的,因為它們在標(biāo)準(zhǔn)條件下不被氧化。其次,二氟烯烴底物中含有萘基與雜芳基時,也與體系兼容,獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3m-3t,收率為23-85%。同時,烯炔衍生的二氟烯烴1u也是合適的底物,可以12%的收率得到產(chǎn)物3u。此外,甲酰氟底物中含有不同電性取代的芳基、萘基以及雜芳基時,均可順利反應(yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4b-4u,收率為30-73%。然而,脂肪族?;?,未能有效的進行反應(yīng)。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

緊接著,作者對反應(yīng)的實用性進行了研究(Scheme 3)。首先,將反應(yīng)規(guī)模放大至1 mmol時,同樣能夠以75%收率得到產(chǎn)物3a(Scheme 3a)。其次,3a與PhB(OH)2在Pd(PPh)3Cl2/K3PO4條件下通過脫氟/芳基化串聯(lián)反應(yīng),可以76%的收率得到氟化的-α,β-不飽和酮5,E/Z為1:6(Scheme 3b)。3a在KHMDS/THF以及Ts2O/CH2Cl2條件下反應(yīng),可以64%的收率得到氰基取代的烯醇甲苯磺酸酯6,E/Z為1:0.6(Scheme 3c)。此外,簡單的苯乙烯以及α-氟苯乙烯衍生物,也能夠與2a順利進行氟代芳?;磻?yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物8a-8d,收率為30-44%(Scheme 3d)。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

隨后,作者還對反應(yīng)機理進行了進一步的研究(Scheme 4)。首先,自由基捕獲實驗結(jié)果表明,α-三氟甲基芐基自由基作為中間體參與了反應(yīng)(Scheme 4a)。其次,酰基唑鎓離子中間體2a-l與偕-二氟烯烴1a的對照實驗結(jié)果表明,?;蜴f離子2a-l是反應(yīng)的有效中間體(Scheme 4b)。此外,Stern-Volmer熒光淬滅實驗結(jié)果表明,底物1a和酰基唑鎓離子2a-I可以淬滅光催化劑PC-I的激發(fā)態(tài)。然而,發(fā)現(xiàn)1a的淬滅效率明顯高于2a-I(Scheme 4c)。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

基于上述的研究以及相關(guān)文獻的查閱,作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程(Scheme 5)。首先,光激發(fā)的Ir(III)*催化劑可對偕-二氟烯烴1a進行可見光誘導(dǎo)的SET氧化,生成相應(yīng)的自由基陽離子1a-I以及還原的Ir(II)-配合物。然后,中間體1a-I可被氟陰離子區(qū)域選擇性地捕獲,生成芐基自由基1a-II??紤]到兩個氟原子的誘導(dǎo)作用和芐基自由基的穩(wěn)定性,可以解釋反應(yīng)的區(qū)域選擇性。同時,芳?;?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">2a與NHC催化劑的反應(yīng)生成?;蜴f離子2a-I,其用還原的光氧化還原催化劑Ir(II)進行SET還原以再生基態(tài)Ir(III),并形成烯酮型自由基2a-II。最后,由持續(xù)自由基效應(yīng)控制的烯酮基自由基2a-II與芐基自由基1a-II的交叉偶聯(lián)以及隨后是NHC斷裂,從而生成目標(biāo)產(chǎn)物3a,并關(guān)閉NHC催化循環(huán)。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

總結(jié)

德國明斯特大學(xué)Armido Studer課題組開發(fā)了一種通過協(xié)同光氧化還原和NHC催化實現(xiàn)了α-CF3羰基化合物的合成。該策略利用芳酰基氟化物作為雙官能團化試劑,避免了昂貴或敏感的三氟甲基化試劑的使用以及酮預(yù)官能團化的要求,從而提高了原子經(jīng)濟性。同時,該策略具有廣泛的底物范圍以及良好的官能團兼容性等特點。其次,引入的反應(yīng)進一步證明了α-CF3取代的芐基自由基在構(gòu)建三氟甲基化化合物中的價值。此外,該方法也適用于α--α,α-二氟烷基酮的合成。

文獻詳情:

Xiaoye Yu, Anirban Maity, Armido Studer*. Cooperative Photoredox and N-Heterocyclic Carbene Catalyzed Fluoroaroylation for the Synthesis of α-Trifluoromethyl-Substituted Ketones. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202310288

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