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正文

手性環(huán)丁烷和環(huán)丁烯是一種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于各種天然產(chǎn)物和藥物中（Figure 1A）。雖然化學(xué)家們已開發(fā)了多種對(duì)映選擇性合成環(huán)丁烷的方法，但對(duì)于手性環(huán)丁烯（尤其是三/四取代的環(huán)丁烯）的合成方法目前卻較少有相關(guān)的研究報(bào)道（Figure 1B）。同時(shí)，環(huán)丁烯作為中間體是非常有利的，因?yàn)橄┗軌驗(yàn)殡S后的多樣化提供更大的合成自由度。因此，迫切需要開發(fā)一種新型合成手性環(huán)丁烯的方法，特別是1,2,3,4-四取代骨架的合成。受到單一通用中間體發(fā)散性合成策略、通過去對(duì)稱化合成光學(xué)富集的有機(jī)分子以及過渡金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的啟發(fā)，近日，加拿大阿爾伯塔大學(xué)Dennis G. Hall課題組開發(fā)了一種新型的1,2-二溴環(huán)丁烯前體的對(duì)映選擇性金屬光氧化還原催化單交叉偶聯(lián)為中心的去對(duì)稱化策略。利用該策略合成的光學(xué)富集骨架及其多功能的羥甲基可多樣化轉(zhuǎn)換為1,2,3,4-四取代的4-元碳環(huán)骨架（Figure 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者利用N-取代的馬來(lái)酰亞胺與雙三甲基硅基乙炔為底物，通過[2+2]-環(huán)加成反應(yīng)后，可以93%的收率得到環(huán)丁烯中間體（1）。然后，中間體（1）與NBS通過雙重親電溴代去硅基化反應(yīng)，可以67%的收率得到1,2-二溴環(huán)丁烯化合物（2）（Figure 2A）。然而，在典型的鈀催化體系下，二溴環(huán)丁烯化合物（2）與芐氧基甲基三氟硼酸鉀3a反應(yīng)，未能獲得所需的單偶聯(lián)產(chǎn)物（Figure 2B）。近年來(lái)，金屬光氧化還原促進(jìn)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是一種在溫和的條件下構(gòu)建C(sp²)–C(sp³)和C(sp³)–C(sp³)的有效策略。同時(shí)，作者以2a與3a作為底物，在Molander課題組（Science 2014, 345, 433.）所開發(fā)的條件下反應(yīng)，可以37%的收率得到單選擇性的C(sp²)–C(sp³)交叉偶聯(lián)產(chǎn)物（Figure 2C）。因此，仍需對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

其次，作者以1,2-二溴環(huán)丁烯衍生物2與三氟硼酸鉀衍生物3a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆（2 mol %）作為光催化劑，NiBr₂?glyme（4 mol %）作為催化劑，2,6-二甲基吡啶（1.2 equiv）作為堿，L6（8 mol %）作為配體，在丙酮:甲醇（3:1）混合溶劑于450 nm照射下反應(yīng)，可以68%的分離收率得到產(chǎn)物(-)-4，ee為84%。同時(shí)，在上述最佳反應(yīng)條件下，當(dāng)?shù)孜?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">2的R¹為-Bn或-H時(shí)，可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物，收率為55-63%，ee為61-91%。當(dāng)?shù)孜?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">1的R²為- 4-(MeO)Bn、-2-(Me)Bn或-Me時(shí)，可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物，收率為46-67%，ee為80-88%。

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緊接著，作者以上述合成的(–)-4為底物，對(duì)鈀催化Suzuki-Miyaura反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 3）。研究結(jié)果表明，一系列不同電性取代的芳基硼酸、雜芳基取代的硼酸、烯基硼酸等，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物(-)-6a-6i，收率為50-92%。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的后期衍生化進(jìn)行了研究（Figure 4）。首先，(-)-4a通過鈀催化的Heck與Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物(-)-7（收率為72%）和(-)-8（收率為52%）。(-)-4a在H₂/Pd/C條件下進(jìn)行氫化反應(yīng)，可以95%的收率得到三取代化合物(-)-9。(-)-4a在甲酸/PdCl₂(PPh₃)₂/NBu₃條件下進(jìn)行選擇性脫鹵反應(yīng)，可以73%的收率得到三取代化合物(-)-10。其次，(-)-6a在H₂/Pd/C條件下進(jìn)行氫化反應(yīng)，可以98%的收率得到四取代化合物(-)-11。(-)-6a在BCl₃?DMS條件下進(jìn)行芐基醚鍵的斷裂，可以57%的收率得到烯丙基氯化合物(-)-12。(-)-6a在CeCl₃/MeMgBr/THF條件下進(jìn)行區(qū)域選擇性甲基化反應(yīng)，可以68%的收率得到環(huán)狀酰亞胺化合物(-)-13。(-)-6a在CeCl₃?7H₂O/NaBH₄/MeOH條件下進(jìn)行區(qū)域選擇性開環(huán)反應(yīng)，可以59%的收率得到四取代環(huán)丁烯衍生物(-)-14。此外，(-)-4b與香葉醇在DEAD/PPh₃條件下進(jìn)行Mitsunobu烷基化反應(yīng)，可以79%的收率得到化合物(-)-15。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，通過對(duì)單選擇性交叉偶聯(lián)研究表明，反應(yīng)有利于氧化加成與動(dòng)力學(xué)拆分過程，導(dǎo)致了反應(yīng)具有單偶聯(lián)選擇性，并對(duì)去對(duì)稱化過程也至關(guān)重要（Figure 5A）。同時(shí)，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程，涉及SET、OA與RE的過程（Figure 5B）。一般來(lái)說，金屬光氧化還原促進(jìn)的C(sp²)-C(sp³)交叉偶聯(lián)反應(yīng)通過兩種可接受的可能性發(fā)生，這兩種可能性因OA和SET步驟的相對(duì)順序而不同。計(jì)算分析表明，該過程的決速步驟可能因所選途徑而異。然而，由于這種去對(duì)稱化的性質(zhì)，氧化加成可作為對(duì)映選擇性決定步驟，而與所選擇的途徑無(wú)關(guān)（即i至IIb或IIa至III）。值得注意的是，三齒配體在鎳光氧化還原催化中是前所未有的。此外，不同配體、三氟硼酸酯和酰亞胺N-取代基的對(duì)映選擇性比的變化可能是由空間相互作用的微妙平衡引起的，空間相互作用影響氧化加成過渡態(tài)的相對(duì)能量，從而導(dǎo)致兩種對(duì)映體。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

加拿大阿爾伯塔大學(xué)Dennis G. Hall課題組報(bào)道了一種對(duì)映選擇性和獨(dú)特的單選擇性雙重催化金屬光氧化還原C(sp²)-C(sp³) 交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可將可轉(zhuǎn)化基團(tuán)引入至新型的1,2-二溴環(huán)丁烯上，提供了一種可以廣泛衍生成飽和與不飽和4-元碳環(huán)的去對(duì)稱化骨架。這一罕見的對(duì)映選擇性金屬光氧化還原催化實(shí)例為制備具有四個(gè)不同碳取代基的生物相關(guān)手性1,2,3,4-取代環(huán)丁烷提供了一條有效途徑。